2017年临床执业医师医学免疫学精讲

第十一章免疫耐受

　　免疫无应答

　　1、抗原剂量：高带耐受、低带耐受

　　2、抗原类型及剂型：可溶性、单体(分子量小)的抗原更易诱导耐受

　　3、抗原进入机体的途径：口服及静脉注射易导致耐受

　　4、抗原存在的时间：抗原在机体内持续存在易导致耐受

　　5、抗原表位的性质：耐受原表位易导致耐受

　　6、机体本身因素：遗传背景、年龄及发育状态、生理状态等

　　对于T细胞，一般来说具有低带耐受和高带耐受;而对于B细胞，一般来说只有高带耐受，原因在于B细胞可以浓集抗原。

　　T细胞耐受发生快、持续时间久。

　　耐受分离(splittolerance)：口服抗原，经胃肠道诱导派尔淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA，发挥局部黏膜免疫效应，但却导致全身的免疫耐受。

　　中枢耐受：主要通过阴性选择，借助克隆清除以建立对自身抗原的耐受

　　外周耐受：1、克隆清除：自身抗原高水平表达，且与TCR有高亲和力(似于高带耐受)

2、免疫忽视：自身抗原表达水平低(似于低带耐受)

　　3、克隆失能：常由iDC提呈导致，共刺激分子表达水平低

　　4、免疫调节细胞作用：Treg通过直接接触抑制或分泌细胞因子抑制免疫应答

　　5、免疫豁免部位：如晶状体蛋白生理状态下不致免疫反应

　　自身抗原免疫耐受的打破，可导致自身免疫病;

　　人工建立耐受可使移植物存活;

　　恢复对自身抗原的耐受，可以治疗自身免疫病;

　　打破免疫耐受，恢复免疫应答，在抗肿瘤、抗感染中有重要意义。

　　例题：

　　1.免疫耐受的诱导

　　A.可在胚胎期B.可在新生期

　　C.可在新生期后甚至成年期D.上列A和B两项

　　E.上列A、B和C三项

　　2.关于免疫耐受描述错误的是

A.具有免疫特异性，只对特定抗原不应答

　　B.一般情况下不影响适应性免疫应答整体功能

　　C.不同于免疫缺陷

　　D.不同于药物引起的对免疫系统的普遍抑制

　　E.只能在中枢免疫器官内发生

　　3.对抗原致免疫耐受描述错误的是

　　A.抗原剂量太高或太低都可导致免疫耐受

　　B.单体抗原较其聚体容易导致免疫耐受

　　C.特殊的抗原表位及抗原表位的变异均可导致免疫耐受

　　D.不易被Mφ处理提呈的抗原易致免疫耐受

　　E.静脉注射单体抗原不易致免疫耐受

　　参考答案

E2.E3.E

第十二章抗感染免疫

　　感染系指病原体侵入机体，在体内繁殖，释放出毒素和酶，或侵入细胞组织，引起细胞组织以至器官发生病理变化的过程。这一过程同时也交织着机体的免疫应答和非特异防卫功能。当非特异性免疫不能阻止侵入的病原体生长繁殖并加以消灭时，对该病原体的特异性免疫即逐渐形成，这就大大加强了机体抗感染的能力，使感染向有利于机体的方向转化，直到感染中止。感染与免疫的关系有时是极为复杂的，感染激发免疫，免疫中止感染。但有时感染可以抑制免疫，导致继发性感染的发生，而抗感染免疫本身也可导致组织损伤，引起免疫病理过程。

　　一、抗细菌感染免疫

　　(一)细菌抗原和细菌感染的致病机理

　　细菌一般以释放毒素或借侵入和增殖引起宿主细胞的物理性破坏而致病。决定细菌致病力的主要因素是侵袭力和毒素。

　　1.侵袭力侵袭力是指病原菌突破机体的防御屏障，在体内定殖、繁殖和扩散的能力与侵袭力有关的因素包括以下几个方面：

　　定殖细菌感染的首要条件是能在一定部位定殖，牢固黏附于黏膜上，以抵抗黏液的冲刷、呼吸道纤毛运动及肠蠕动等清除作用。革兰氏阴性菌的菌毛、革兰氏阳性菌的脂磷壁酸及某些细菌的外膜蛋白等均可发挥黏附作用。

　　繁殖扩散某些致病菌在体内产生一些具有侵袭性的酶，从而引起繁殖扩散。如致病性链球菌和葡萄球菌产生的透明质酸酶，能分解结缔组织中的透明质酸，从而使细菌得以通过组织扩散;溶血性链球菌产生的链激酶，可激活血浆纤溶酶原使之转变为纤溶酶，促进细菌和毒索扩散;某些细菌通过其分泌蛋白水解酶的作用，侵入细胞组织;一些细菌分泌胶原酶和弹性蛋白酶，以破坏结缔组织中的胶原纤维和弹性纤维等。

抗吞噬或逃避宿主的防御机制：

　　(1)借助英膜及类英膜物质抵抗春噬细胞6t各噬杀6如肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏苗等均可产生糖被胺(8I邵ocalyx)英脂以抵抗吞噬作用》

　　(2)通过自茁胞壁特殊6构抵抗各噬自胞d6各噬作g如结核分支杆茵虽然能被E噬细胞吞噬，但由于其细胞壁含有蜡质等特殊结构，能抵抗细胞内障解，进而在巨噬细胞中增殖并随这些细胞散布到全身各处;酿肋链球菌可通过其细胞壁M蛋白抵抗吞噬细胞的吞噬作用。

　　(3)通过分泌毒素或蛋白酶等物质，抑制吞噬细胞的吞噬作用或直接杀伤吞噬细胞如大肠杆菌、结核分支杆菌、绿脓假单胞菌等均能分泌一种抑制噬中性白细胞吞噬作用的因子：溶血性巴氏杆菌分泌的毒素，能杀死反刍动物肺泡巨噬细胞和绵羊淋巴细胞;链球菌溶血素能裂解噬中性白细胞等。

　　(4)有些细菌可通过抗原伪装或抗原变异，或分泌蛋白酶降解兔疫球蛋白，或通过脂多糖(LPS)、外膜蛋白、荚膜及S层的作用等方式逃避机体的免疫应答如致病性金黄色葡萄球菌通过产生血浆凝固酶，使血浆纤维蛋白原转变为纤维蛋白，从而使凝固的血浆沉积于菌体表面或病灶周围，保护细菌不被吞杀或机体免疫机制所识别;金黄色葡萄球菌还可以通过A蛋白与IgG的Fc片段结合，阻止免疫球蛋白与巨噬细胞表面受体的结合，以抑制调理吞噬作用;伤寒沙门氏菌通过Rck基因阻止攻膜复合体(MAC)插入细菌外膜，从而抵抗补体介导的溶菌作用;流感嗜血秆菌能产生水解IgA的蛋白酶，肺炎链球菌、绿脓假单胞菌能产生破坏IL-2的蛋白酶等。

　　(二)毒素细菌毒素按其来源、性质和作用等的不同，可分为外毒素和内毒素。

外毒素是某些病原菌在生长繁殖过程中产生的对宿主细胞有毒性作用的可溶性蛋白质。许多革兰氏阳性菌如破伤风杆菌、炭疽杆菌、肉毒梭菌、葡萄球菌、链球菌等，以及部分革兰氏阴性菌如大肠杆菌、霍乱弧菌、铜绿假单胞菌、气单胞菌等均能产生外毒素。外毒素毒性极强，只需极小量即可致动物死，同时具有高度的组织特异性。按其作用机理可分为细胞毒素、神经毒素和肠毒素3大类。多数外毒素由A，B两种亚单位组成，A亚单位为毒性单位，B亚单位为结合单位，A亚单位需要B亚单位协助才能进入靶细胞内，继而发挥其毒性作用。外毒素具有良好的免疫原性，可刺激机体产生高滴度的抗毒素。

　　(细菌的主要结构成分是细胞浆和细胞膜。绝大多数细菌的细胞膜之外覆有细胞壁，有些细菌还包有一层荚膜;有些还有鞭毛和菌毛，它们都是重要的细菌抗原。细菌细胞浆为含有酶和核蛋白的复杂混合物，其中很多具有抗原性。但因为它们位于细菌内部，在刺激免疫反应方面通常不如外表抗原重要。细胞壁在革兰氏阳性细菌大部分是蛋白质，在革兰氏阴性细菌是多糖—脂类—蛋白质结构。革兰氏阴性细菌的细胞壁抗原是有毒的(通常称为内毒素)，总称为O抗原。细菌荚膜可以为多糖或蛋白质。细菌鞭毛由蛋白质构成，因此抗原性很强，称为H抗原。另一类重要的细菌抗原是外毒素，它们是由革兰氏阳性细菌细胞浆分泌的蛋白质。外毒素的免疫原性很强，易于被抗毒素中和。

　　细菌感染引起疾病的机理有多种，一般说他们或者释放毒素，或者通过侵入和繁殖，引起宿主细胞物理性破坏。细菌的毒素可分为两类，一类是从细菌内部分泌出来的外毒素，如破伤风毒素、白喉毒素等;一类是从革兰氏阴性细菌细胞壁得来的内毒素，如沙门氏杆菌的内毒素。细菌感染有细胞外和细胞内之分。细胞外感染是指某种病原菌，如葡萄球菌、链球菌、巴氏杆菌、炭疽杆菌等，它们在吞噬细胞之外繁殖，引起急性感染。它们大多具有能抵抗吞噬细胞的表面结构和酶，如荚膜、溶血性链球菌的粘蛋白、伤寒杆菌的Vi抗原、金色葡萄球菌的凝血浆酶等。另外，还有一类细胞外菌，它们的侵袭力很弱，但能产生毒力很强的外毒素，所致疾病主要由外毒素毒性作用所致，如破伤风、白喉等。

细胞内感染是指某些细菌如结核杆菌、布氏杆菌、鼻疽杆菌等，在被吞噬后能抵抗吞噬细胞的杀菌作用，它们在吞噬细胞内能长期生存，甚至繁殖，不仅可利用吞噬细胞作为运输工具散布到其他部位，还可逃避体液因子和药物的作用。此类感染多为慢性感染。)

　　细菌感染的发病机理不同，机体抗感染的特异性免疫机理也不同。

　　(三)细胞外细菌感染免疫

　　对细胞外细菌感染的免疫以多形核白细胞的吞噬作用以及抗体和补体的调理吞噬作用和溶菌作用为主。以毒素致病者则以抗毒素的中和作用为主。从特异性免疫的角度来看，抗御胞外菌侵袭主要依靠体液免疫。

　　1.溶菌或杀菌作用未被吞噬的细菌通常被体液中的杀菌因素所杀灭。血清中的杀菌活性主要由抗体、补体和溶菌酶介导。抗体与细菌表面抗原结合后，可以激活补体，引起和溶血反应一样的细胞膜的损伤。但对很多革兰氏阴性细菌来说，这一作用还不足以杀灭和溶解它们，如果同时结合溶菌酶作用，破坏细菌表层的粘多糖，则补体的作用能直接达到细胞膜上，导致细菌溶解。

　　一些革兰氏阴性菌及其产物，如多糖内毒素，能通过备解素途径激活补体而不需要抗体参加，此旁路途径为抵抗细菌感染提供了早期(抗体产生以前)的防御能力。

　　2.调理吞噬作用

　　对有荚膜的细菌，抗体直接作用于荚膜抗原，使其失去抗吞噬能力，易被吞噬细胞所吞噬和消化。对无荚膜的细菌，抗体作用于O抗原，通过IgG的Fc段与巨噬细胞上的Fc受体结合，以促进其吞噬活性。与细菌结合的抗体(IgG和IgM)又可活化补体，并通过活化的补体成分C3与巨噬细胞

表面的C3受体结合，也可增加其吞噬作用。

　　3.中和作用

　　细菌的外毒素和有致病作用的酶均可被相应的抗体(抗毒素)所中和而失去活性。外毒素都由A、B两个亚单位组成。B亚单位负责与细胞受体结合，A亚单位则是毒素的活性中心。A亚单位必须靠B亚单位才能进入细胞发挥作用。毒素和细胞结合后可分解为A、B两个片段，它们有各自的抗原决定簇，抗毒素血清是毒素分子各部位特异性抗体的混合物。天然毒素的A亚单位的抗原决定簇位于深层，不易刺激机体产生抗体，因此，抗毒素的作用主要是阻止毒素与宿主感受细胞上的受体结合。受体与抗毒素可竞相与毒素相结合，如毒素首先与细胞受体结合，则抗毒素的作用无法使其逆转。因此，掌握抗毒素的剂量和应用时机，在毒素性疾病的治疗中具有重要作用，如破伤风、白喉、肉毒中毒等疾病及时和合理地使用抗毒素治疗都是十分有效的。

　　粘膜表面的分泌性IgA在阻止细菌吸附于上皮细胞，在粘膜抗感染中起着重要作用。如肠道致病性大肠杆菌带有的K88或K99等菌毛抗原，能使菌体粘附于肠绒毛上皮而致病。K88或K99抗体则可阻止肠道致病性大肠杆菌对肠绒毛上皮的粘附，从而保护仔猪免于致死性黄痢的感染。

　　不少病原菌的致病因素不是单一的。因此，免疫防御机制也往往是综合性的，即多因素联合作用。如炭疽杆菌是一个典型的细胞外侵袭菌，它既具有侵袭性因子—荚膜，又能分泌外毒素。抗毒素免疫虽然对本病有保护作用，但由于此种免疫功能形成较迟，对有荚膜的炭疽杆菌来说，吞噬细胞不能限制其侵袭和产生毒素。因此，对没有免疫的动物来说，炭疽感染常招致急性死亡。疫苗通常用不形成荚膜的而能产生毒素的菌株制造，即炭疽芽胞苗。由于该菌株不带荚膜，吞噬细胞在其毒素的产生还没有达到危险水平以前就控制了细菌的生长，而产生的毒素刺激了抗毒素的产生，使动物获得了对再次攻击的免疫力。

就抗体的保护作用来说，在调理吞噬作用中，IgM的作用大于IgG—倍;在补体介导的溶菌作用中，IgM的作用比IgG大倍。因此，在初次免疫反应期间，体液中IgM的量虽然较少，但以其质的优越弥补了量的不足，在感染的早期可提供有效的保护作用。

　　(四)细胞内细菌感染免疫

　　在兽医上重要的胞内菌有布氏杆菌、结核杆菌、李氏杆菌和马鼻疽杆菌等。某些棒状杆菌和沙门氏菌亦为胞内菌。对这些病原体的防御主要依靠细胞免疫，体液免疫起的作用不大。死菌苗对此类病原体常不能引起足够的保护性免疫。被动输入抗血清也不能获得良好的保护力。这是因为胞内菌寄居在细胞内，仅当细菌自细胞内释出而又未被吞噬细胞吞噬以前的片刻，抗体和其他体液因子才起作用。

　　显然，对此类病原体的抵抗能力主要来自细胞介导免疫。在正常情况下，未免疫动物的巨噬细胞不具有杀死此类病原体的能力。感染动物的巨噬细胞在感染后约10天左右就获得了此种能力，免疫的巨噬细胞在形态和生理上都发生显著的改变，细胞增大，代谢增强。这些变化本身是一种获得性细胞介导免疫的表现。在接触细菌抗原(可能是核糖核蛋白抗原)后，致敏T细胞放出多种淋巴因子武装或活化了巨噬细胞。此类巨噬细胞的反应相对来说是非特异性的。特别是李氏杆菌感染时，这些活化的巨噬细胞能杀灭多种通常对巨噬细胞有抵抗力的细菌。因此，单核细胞增多性李氏杆菌病康复的动物往往对结核病的抵抗力也显著增强。

　　对结核杆菌的免疫是抗胞内菌免疫的典型。结核菌无毒素，其致病力与细菌在单核巨噬细胞中存活和增殖的能力有关。原发感染可由呼吸道或消化道侵入，感染灶一经建立，细菌就繁殖和扩散，结核菌可在巨噬细胞内迅速繁殖，并且传播给其他巨噬细胞，还可经淋巴管或血流散播至全身，这一时期称为无免疫期。

感染后数周内，T细胞被致敏活化，释出淋巴因子，大量巨噬细胞被淋巴因子武装和活化，大量结核杆菌被活化的巨噬细胞所杀死，感染被控制。这一时期被称为免疫溶解期。最后是稳定期，恒定数量的活菌存在于巨噬细胞内。巨噬细胞看来有抑菌能力，可阻止细菌生长，但不能消除感染，从而导致长期的潜伏感染。此期没有任何临床表现，往往持续终生。

　　然而在一定情况下，如老年、激素治疗、虚弱性疾病使免疫功能低下时，结核可重新活动起来。活动性结核可以转而抑制宿主的免疫系统。结核菌的很多成分均有抑制宿主免疫因子的作用。如索状因子可抑制白细胞移动，刺激肉芽的形成;高分子脂类和蜡质能对抗补体和巨噬细胞的杀菌作用;蜡质D可引起过敏反应等。因此，重症的结核患者多表现细胞免疫的显著抑制，可测定出细胞免疫指标低下，不出现迟发型变态反应。

　　T细胞对结核的致敏通常是用对结核菌抗原的皮肤迟发型变态反应为指标。皮试抗原已有几种不同制品，其中两种产品应用最广，一为旧结核菌素(OT)，一为纯化蛋白衍生物(PPD)。OT试验阳性是衡量是否感染结核的良好指标，但不一定反映对感染有免疫性。这是因为：①动物可对结核菌素脱敏以至皮试转阴，但仍保留其免疫性;②从未接触过结核菌的动物，某些抗原可使其对OT表现阳性，但并不赋予其对结核感染的免疫性;③结核抗原能用于诱导对结核的特异性免疫，而不产生迟发型变态反应。

　　另一方面，由于活动性结核患者经常表现细胞免疫功能抑制，OT皮试呈假阴性，所以OT阴性，并不排除活动性结核的存在。

　　卡介苗(BCG)已证明对结核免疫十分有效，动物接受疫苗后可出现OT阳性，但它与强毒结核菌不同，最终可从体内排除，皮肤反应可以消失。但这种结核菌素反应转阴并不说明免疫消失，疫苗提供的保护仍可保持。

二、抗真菌感染免疫

　　真菌的致病作用，包括能在侵入部位建立局部性感染如皮霉所致的皮肤、角质、被毛感染，或能广泛侵袭引起全身性感染，真菌在体内主要依靠顽强的增殖力及产生破坏性酶及毒素破坏易感组织。真菌侵入，如果机体的防御机能不健全或受到抑制时，则导致慢性经过，于局部形成肉芽肿及溃疡性坏死，并可产生迟发型变态反应。

　　真菌感染后，可遭受机体非特异性和特异性免疫力的防御。

　　(一)非特异性免疫作用完整的皮肤及黏膜可抗御真菌侵犯，皮肤分泌的脂肪酸有抗真菌的作用;阴道分泌的酸性分泌物也有抑制真菌的作用。真菌一旦进入体内后，可经旁路途径激活补体，吸引嗜中性粒细胞至感染部位，对入侵真菌行使吞噬作用;但粒细胞不能完全吞噬侵入的真菌，真菌尚能在细胞内增殖，刺激组织增生，引起细胞浸润，形成肉芽肿。小的真菌片段或孢子可由巨噬细胞或NK细胞吞噬杀灭。

　　(二)特异性免疫作用真菌在深部感染中，由于真菌抗原的刺激，可以产生特异性抗体及细胞免疫予以对抗，其中以细胞免疫力较为重要。致敏淋巴细胞遇到真菌时，可以释放细胞因子，招引吞噬细胞和加强吞噬细胞消灭真菌，产生迟发型变态反应。

　　总之，对真菌免疫的了解，较之对细菌和病毒免疫还相差甚远，对它的免疫机理只是略知大概。

三、抗寄生虫感染免疫

　　寄生虫的结构、组成和生活史比微生物复杂得多，因此宿主对寄生虫感染的免疫反应也是多种多样，有多种表现形式，早期的研究者认为，寄生虫的免疫原性不良，抗原性很弱，其实不然，多数寄生虫是有充分抗原性的，但在对寄生生活的适应过程中，它们发展了许多使其在免疫应答的存在下得以生存的机制，也就是大部分寄生虫在长期进化中，都获得了逃避宿主免疫应答的机制，如某些寄生虫产生免疫抑制作用，或者改变自身抗原性，或者自身吸附宿主的血清蛋白，或红细胞抗原呈抗原隐蔽状态等等。所以，对寄生虫感染的免疫和其他病原体一样，也表现为体液免疫和细胞免疫。

　　(一)对原虫的免疫原虫是单细胞动物，其免疫原性的强弱取决于入侵宿主组织的程度。例如，肠道的痢疾阿米巴原虫，只有当它们侵入肠壁组织后，才激发抗体的产生。引起弓形体病的龚地弓形体，在滋养体阶段，其寄生性几乎完全没有种的特异性，能感染所有哺乳动物和多种鸟类。

　　1.非特异性免疫防御机制抵抗原虫的非特异性免疫机制尚不十分清楚，但通常认为这种机制在性质上与细菌性和病毒性疾病中的机制相似。种的影响可能是最重要的因素，例如路氏锥虫仅见于大鼠，而肌肉锥虫仅见于小鼠，两者都不引起疾病;布氏锥虫、刚果锥虫和活泼锥虫对东非野生蹄兽不致病;但对家养牛毒力很大。这种种属的差异可能与长期选择有关，由动物的遗传性能决定对原虫病的抵抗力。在这方面，研究得最透彻的就是镰刀状细胞贫血病。

　　2.特异性免疫防御机制大多数寄生虫具有完全的抗原性，当它适应寄生生活时，逐渐能形成抵抗免疫反应的机制，故而能赖以生存。原虫既能刺激机体产生体液免疫，又能刺激细胞免疫应答。抗体通常作用于血液和组织液中游离生活的原虫，而细胞免疫则主要针对细胞内寄生的原虫。

抗体对原虫作用的机制与其他颗粒性抗原相类似，针对原虫表面抗原的血清抗体能调理、凝聚或使原虫不能活动;抗体和补体以及细胞毒性细胞一起杀死这些原虫。有的抗体(称抑殖素ablastin)能抑制原虫的酶，从而使其不能增殖。

　　龚地弓形体和小泰勒焦虫的免疫应答主要为细胞介导免疫。因为这些原虫为专性细胞内寄生，所以抗体与补体联合作用能消灭体液中的游离原虫，但对细胞内的寄生虫则很少或没有影响，对细胞内的原虫是由细胞介导的免疫应答加以破坏，其机理与结核杆菌的免疫应答相类似。

　　某些原虫病，加球虫病，其保护性免疫机制尚不十分清楚。鸡感染肠道寄生的巨形艾美耳球虫产生对感染有保护作用的免疫力，这种免疫力能抑制早侵袭期的滋养体在肠上皮细胞内的生长。免疫鸡血清中能检出巨形艾美耳球虫的抗体，免疫鸡的吞噬细胞对球虫孢子囊的吞噬能力增强。

　　(二)对蠕虫的免疫蠕虫是多细胞动物，同一蠕虫在不同的发育阶段，既可有共同的抗原，也可有某一阶段的特异性抗原。高度适应的寄生蠕虫很少引起宿主强烈的免疫应答，它们很容易逃避宿主的免疫应答，所以如果这种寄生虫引起疾病，则这种疾病是很轻微的或不显临床症状的。只有当它们侵人不能充分适应的宿主体内，或者有异常大量的蠕虫寄生时，才会引起急性病的发生。

　　1.非特异性免疫防御机制影响蠕虫感染的因素多而复杂，不仅包括宿主方面的因素，而且也包括宿主体内其他蠕虫产生的因素。巳知存在种类和种间的竞争作用。这种竞争作用使蠕虫之间对寄生场所和营养的竞争，对动物体内蠕虫群体的数量和组成起着调节作用。

宿主方面影响蠕虫寄生的因素包括寄主的年龄、品种和性别。性别和年龄对蠕虫寄生的影响与激素有很大关系。动物的性周期是有季节性的，寄生虫的繁殖周期往往与宿主的繁殖周期相一致。例如，母羊粪便中的线虫在春季明显增多，这与母羊产羔和开始泌乳相—致。另外，遗传因素对蠕虫的抵抗力也有较大影响。

　　2.特异性免疫防御机制蠕虫在宿主体内以两种形式存在：一是以幼虫形成存在于组织中;二是以成虫形式寄生于胃肠道或呼吸道。虽然针对蠕虫抗原的免疫应答能产生常规的IgM，IgG和IgA类抗体，但参与抗蠕虫感染的免疫球蛋白主要是IgE。分叶核白细胞(PMN)、巨噬细胞和NK细胞可能参与对蠕虫的免疫，但主要的防护机制似乎是由嗜酸性粒细胞和肥大细胞介导的(这两种细胞表面都有与IgE结合的Fc受体)。在许多蠕虫感染中，血内IgE抗体显著增高，可以呈现I型变态反应，出现嗜酸性粒细胞增多、水肿、哮喘和荨麻疹性皮炎等。由IgE引起的局部过敏反应，可能有利于驱虫。蠕虫感染动物时，嗜碱性粒细胞和肥大细胞向感染部位集聚，当该虫抗原与吸附于这些细胞表面的IgE抗体相遇时，脱颗粒而释放出的血管活性胺，可导致肠管的强烈收缩，从而驱出虫体。除IgE外，其他免疫球蛋白也起着重要的作用。如嗜酸性粒细胞也有IgA受体，并曾显示当这些受体交联时释放它们的颗粒内容物。在脱颗粒时，嗜酸性粒细胞释放出效力强大的拮抗性化学物质和蛋白质，包括阳离子蛋白、神经毒素和过氧化氢，这些可能也有助于造成蠕虫栖息的有害环境。蠕虫感染通常使免疫系统朝向Th2应答，产生IgE，IgA以及TH2细胞因子和趋化因子。TH2细胞因子IL—3，IL—4和IL—5以及趋化因子对嗜酸性粒细胞和肥大细胞有趋化性。

　　细胞免疫通常对高度适应的寄生蠕虫不引起强烈的排斥反应。但其作用也是不可忽视的，致敏T淋巴细胞以两种机制抑制蠕虫的活性：

　　第1，通过迟发型变态反应将单核细胞吸引到幼虫侵袭的部位，诱发局部炎症反应。

　　第2，通过细胞毒性淋巴细胞的作用杀伤幼虫，在组织切片中可以看到许多大淋巴细胞吸附在正在移行的线虫幼虫上。

总之，各种病原体进人动物机体后，机体将发动一切抗感染免疫机制，以抵抗病原的感染，最大限度地保护自身组织器官不受外来病原的破坏。

例题：

　　1.T细胞分化成熟的场所是

　　A.骨髓

　　B.胸腺

　　C.腔上囊

　　D.淋巴结

　　E.脾

　　2.人类T细胞不具备的受体是

　　A.E受体

　　B.IgGFc受体

　　C.C3b受体

　　D.DHA受体

　　E.IL—2受体

　　3.关于IgA下述哪项是正确的

　　A.二聚体IgA结合抗原的亲合力，高于单体IgA

　　B.IgA1主要存在于血清中

　　C.sIgA是膜局部免疫的最重要因素

D.sIgA具有免疫排除功能

　　E.以上均正确

　　参考答案

B2.C3.E

第十三章超敏反应

　　超敏反应：已致敏的机体再次接触同一抗原，造成机体生理功能紊乱或病理损伤。

　　超敏反应与正常免疫应答的区别在于是机体在识别和排除抗原的同时，还给机体造成机能障碍或病理损伤，将损伤一面称之为超敏反应，属于病理免疫，又称变态反应

　　根据Gell和Coombs,把超敏反应分为四种类型：I型：过敏反应

　　Ⅱ型：抗体介导的细胞毒反应

　　Ⅲ型：免疫复合物反应

　　Ⅳ型：迟发型超敏反应

第一节I型超敏反应：过敏反应

　　由肥大细胞、嗜碱粒细胞释放大量过敏介质而造成的一组临床症候群。过敏介质诱发的临床表现时间极短，又称“速发型”超敏反应。

　　始动因素：IgE

　　作用机制：肥大细胞膜上的FcεR结合IgE类抗体，经过交联作用，激活了肥大细胞，促使其脱颗粒，释放出多种类型的过敏介质。

　　一、IgE和肥大细胞的活化

(一)IgE及其类别转换

　　IgE分子的免疫生物学特性：通过其高亲和力受体FcεRI首先和细胞及组织结合，然后再识别和结合抗原。

　　表达FcεRI的细胞：肥大细胞、嗜碱粒细胞、活化的嗜酸粒细胞

　　(二)IgE介导的信号转导

　　FcεRI：由四条肽链组成：α、β及两条γ链。

　　α链：胞膜外两个IgSF结构域：识别IgEFc段

　　β链：四次跨膜结构域，N、C端在膜内

　　胞内有ITAM,参与细胞活化信号的胞内转导

　　γ链：同源二聚体

　　IgE和两个以上FcεRI分子的α链交联：引起受体及相关跨膜分子的聚合，致Src家族PTK成员(Lyn)相互磷酸化而激活

　　肥大细胞还有蛋白酪氨酸激酶Btk的参与。

　　(三)肥大细胞活化的调节

　　1、CD23(FcεRⅢ):低亲和力IgE受体，负向调节IgE合成。

2、FcγRⅡ-B:负反馈调节，机制未明

　　3、GIF:糖基化抑制因子

　　4、GEF：糖基化增强因子

　　二、肥大细胞与过敏介质

　　(一)肥大细胞类型

　　(二)过敏介质

　　1、血管活性胺：组胺、血清素

　　2、花生四烯酸衍生物：是细胞膜磷脂胆碱经磷脂酶水解后释放的代谢产物。最具病理生理意义的是：前列腺素、血栓素、白三烯。

　　3、炎性蛋白和多肽：血小板活化因子、激肽原酶、嗜酸性粒细胞趋化因子

　　4、其他：蛋白多糖(硫酸软骨、肝素)、细胞因子(IL-1-IL6)

　　三、变应原

　　变应原：能够选择性地激发Th2并驱动IgE应答的抗原称为变应原。是引起过敏反应的原因。

　　特点：诱发过敏性应答的剂量极小。

　　四、I型超敏反应相关疾病

特应征(atopicallergy):天然抗原引起的慢性过敏反应性疾病，如哮喘、枯草热、过敏性鼻炎、荨麻疹、浆液性中耳炎等。

　　过敏反应：专指急性发作的水肿、充血症状。可位于局部，也可发生于全身。

　　(一)表现于粘膜的过敏反应性疾病

　　1、哮喘：发病主要因素：遗传、婴儿期的体内外环境变化。

　　(1)外源性哮喘：具有明确变应原引起。特点：季节性发作和爆发性发作。

　　(2)内源性哮喘：无明确变应原。特点：找不到外源性变应原，无IgE的增高。

　　2、过敏性鼻炎：变应原颗粒1-2um时，可吸入气管造成哮喘，颗粒较大(10um)则被鼻粘膜阻挡造成过敏性鼻炎。

　　机制：鼻粘膜中的肥大细胞释放过敏性介质，介质导致血管扩张、粘膜水肿、腺体分泌、痒觉受体受激而降低喷嚏的域值。

　　3、食物过敏症：变应原在胃肠道反应。

　　(二)表现于皮肤的过敏反应性疾病

　　1、特异性湿症：以渗出为主的早期皮炎。临床上与迟发型超敏反应相似，但患者接触变应原后出现“风团反应”被认为由IgE介导。其他原因也会导致特异性湿症，如联合免疫缺陷症。

　　2、荨麻症：

　　(三)表现于血管的全身性过敏反应性疾病：过敏性休克

1、药物过敏性休克：药物半抗原进入体内与蛋白质结合为变应原，诱导机体产生IgE，再次应用相同药物即可发生。如青霉素引起。青霉素本身分子量低，无免疫原性，其降解产物可形成半抗原。

　　2、血清过敏性休克：被异种蛋白致敏的机体再次注射相同来源的抗体或血清制品时。如用破伤风抗毒素进行治疗时。

第二节Ⅱ型：抗体介导的细胞毒反应

　　由IgG或IgM类抗体与细胞表面抗原结合，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，造成的以细胞裂解死亡为主的病理损伤。

　　一、机制：

　　(一)抗原

　　1、细胞固有抗原：(1)同种异型抗原，如ABO血型抗原、Rh抗原。(2)HLA抗原(3)血小板(4)异嗜性抗原

　　2、吸附在细胞上的外来抗原或半抗原

　　3、抗原分子模拟：某些病原微生物与宿主细胞蛋白由相似的抗原决定族，如链球菌的多种蛋白与人的申小球基底膜和心肌瓣膜之间，其他物种来源的热休克蛋白与人类的HSP之间。

　　(二)抗体

　　介导Ⅱ型超敏反应的抗体主要是IgG(IgG1IgG2或IgG3)和IgM，少数为IgA。抗体与靶细胞膜上的抗原或半抗原特异性结合后，抗体本身不损伤细胞，必需借助补体、吞噬细胞及NK细胞方能裂解破坏细胞。

　　按其所针对的抗原，可分为自身抗体、抗同种异型抗体及抗药物抗体。

　　(三)损伤细胞机制

　　抗体与细胞膜上的相应抗原结合后，可通过下述三条途径杀伤靶细胞：

(1)固定并激活补体的传统途径(CDC):Ig的CH2和IgM的CH3均有C1p补体结合位点。抗体与靶细胞表面抗原结合后，可激活补体的传统途径，在靶细胞膜表面形成膜攻击复合体，于靶细胞表面打空、穿洞，致靶细胞低渗状态，细胞肿胀，最后细胞破裂死亡。此外在补体活化过程中的裂解产物，如C3a、C5a，可吸引中性粒细胞到反应局部，溶酶体酶等，进一步溶解靶细胞。

　　(2)促进吞噬细胞的吞噬作用(调节作用)IgG抗体Fab与靶细胞上的抗原结合后，Fc段可与吞噬细胞膜上的Fc受体结合;补体激活产生的C3b片段的N端与靶细胞结合，而C端与吞噬细胞表面的C3b受体结合.这样以Fc段和C3b为桥梁，使游离抗原与吞噬细胞紧密连接在一起，同时吞噬细胞通过配体受体结合，极大提高其非特异性的吞噬活性，最终吞噬靶细胞。

　　(3)ADCC作用NK细胞、单一巨噬细胞、中性粒细胞上的FcγR与膜抗原体复合物上的IgGFc段结合，通过ADCC作用杀死靶细胞。

　　二、Ⅱ型超敏反应的常见疾病

　　(一)抗同种异型抗体介导的细胞毒反应

　　1、输血反应：多为针对红细胞膜抗原引起的溶血反应。

　　(1)ABO血型系统：

　　(2)Rh血型系统

　　(3)新生儿白细胞缺乏症与新生儿血小板减少症：

　　(二)抗药物抗体介导的细胞毒反应

　　1、药物性的溶血反应：

(1)半抗原粘附型:如青霉素的溶血反应

　　(2)免疫复合物吸附型：奎尼丁

　　(3)补体转运型：

　　(4)自身免疫损伤型：甲基多巴、吲哚美辛

　　(三)自身抗体介导的细胞毒反应

　　1.自身免疫性溶血性贫血

　　2.自身免疫性白细胞缺乏症

　　3.特发性血小板减少性紫癜

第三节Ⅲ型免疫复合物反应

　　定义：抗原抗体复合物沉淀于组织内，通过激活补体而引起的一种炎症性免疫损伤。

　　一免疫复合物的形成、清除与沉积

　　1、抗原-抗体比例和IC分子量：抗原或抗体过量时，所形成的免疫复合物分子量较小，一般不易发生沉积，随血液滤过或免疫粘附被清除。抗原与抗体比例接近时，所形成IC分子量小较大，极易沉积。

　　2、抗原物质持续存在

　　3、抗原、抗体的理化特性：带正电抗原所形成的IC(如DNA-抗DNA抗体复合物)特别易和带负电的肾小球基底膜结合，引起严重和持久的组织损伤。

　　4、组织学结构与血流动力学因素：IC易沉积在下列部位：血流缓慢的血管分叉处，血流量大而易产生涡流的部位，血流静水压力较高的部位，细胞因子和血管活性介质等引起毛细血管通透性增加的部位，血管内皮细胞表达特定受体(C3bR或FcR)的部位。

　　5、补体与补体受体缺陷

　　6、吞噬细胞功能异常：FcγR表达异常，吞噬细胞清除IC的功能下降，促进IC沉积

　　二免疫复合的致炎作用

　　始动因素：IC沉积或镶嵌于血管基底膜

　　1、激活补体

　　2、吸引白细胞浸润和集聚

3、活化血小板

　　三Ⅲ型超敏反应的相关疾病

　　(一)局部免疫复合物引起的炎症：阿瑟斯反应：多次注射异种蛋白刺激机体产生大量抗体，局部注射的抗原与过量相应抗体结合形成IC，沉积在局部血管基底膜，导致病理损伤。

　　(二)循环免疫复合物引起的炎症

　　1.血清病

　　2.免疫复合物性肾小球肾炎

　　3.其他疾病：血管炎、细胞间质性肺炎、关节炎、葡萄膜炎、红斑狼疮

第四节Ⅳ型:迟发型超敏反应

　　定义：由T细胞介导。指抗原注射后，出现皮肤炎症反应的时间较长，一般在几天后才会发展到顶点。

　　效应T细胞：Th1、Th2和CTL。以不同的机制介导迟发型超敏反应

　　一迟发型超敏反应性炎症机制

　　(一)Th1的激活及其效应功能

　　Th1活化后，通过其表面的黏附分子与活化血管内皮细胞表达的黏附分子等结合，完成其趋化、游出过程，到达炎症区域。同时释放大量介质

　　(二)超抗原对TH1的激活及其发挥的DTH效应

　　(三)CTL介导的细胞毒作用：CTL识别并结合靶细胞表面相应抗原而被激活，通过脱颗粒释放穿孔素和颗粒酶等，并通过FasL/Fas途径，引起靶细胞溶解和凋亡。

　　二Ⅳ型超敏反应相关疾病

　　(一)以迟发型超敏反应性炎症为主特征的感染疾病与自身免疫病

　　1.梅毒

　　2.验性变态反应脑脊髓炎

　　(二)皮肤嗜碱粒细胞超敏反应

　　(三)细胞介导的细胞毒反应

1.接触性皮炎

2.桥本甲状腺炎

第五节其他类型的超敏反应

　　一抗体介导的活化与去活化作用

　　二肉芽肿反应

　　(一)生出机制

　　(二)临床分类

　　1.感染性肉芽肿

　　2.非感染性肉芽肿

　　例题：

　　1.介导Ⅰ型超敏反应的生物活性物质主要是由下列哪一种细胞释放()

　　巨噬细胞

　　单核细胞

　　肥大细胞

　　B细胞

　　中性粒细胞

　　2.介导I型超敏反应晚期相的最主要介质是()

A.组胺

　　B.白三烯

　　C.肝素

　　D.腺苷酸环酶

　　3.哪些细胞表达高亲活力的FcεRⅠ()

　　A.单核细胞、巨噬细胞

　　B.中心粒细胞、肥大细胞

　　C.中心粒细胞、嗜碱性粒细胞

　　D.肥大细胞、嗜碱性粒细胞

　　E、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞

　　4.三磷酸肌醇可使胞浆内哪一种离子升高()

　　A.Mg2+

　　B.Ca2+

　　C.K+

　　D.Na+

　　E.以上都不是

参考答案

　　1.C2.B3.D4.B

第十四章自身免疫和自身免疫性疾病

　　一、基本概念

　　自身免疫是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象。自身免疫病是因机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态。

　　自身免疫性疾病可分为器官特异性自身免疫性疾病和器官非特异性自身免疫性疾病。①器官特异性自身免疫性疾病的病变常限定于某一特定的器官，由对器官特异性抗原的免疫应答引起，典型的疾病有：胰岛素依赖的糖尿病，多发性硬化;②器官非特异性自身免疫性疾病又称全身性或系统性自身免疫性疾病，病变可见于多种器官，结缔组织多受累，故又称结缔组织病。典型的器官非特异性自身免疫性疾病有：系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等。

　　二、自身免疫性疾病发生的诱因

　　(一)自身抗原的出现

　　1.隐蔽抗原隐蔽抗原是指体内某些与免疫系统在解剖位置上隔绝的抗原成分。在手术、外伤或感染等情况下，隐蔽抗原释放人血流或淋巴液得以与免疫系统接触，从而引发针对隐蔽抗原的自身免疫性疾病。精子、眼内容物通常被视为隐蔽抗原。因输精管结扎术等原因释放人血的精子可刺激机体产生抗自身精子的抗体，此抗体可引发自身免疫性睾丸炎。因眼外伤释放的眼内容物可刺激机体产生抗自身的自身抗体，此抗体可能攻击健侧眼的内容物，引发自身免疫性交感性眼炎。

　　2.变化了的自身抗原生物、物理、化学以及药物等因素可以使自身抗原发生改变，这种改变的自身抗原可引起自身免疫病。如变性的自身IgG可刺激机体产生抗自身变性IgG的IgM或IgG。

　　(二)免疫调节异常

1.多克隆刺激剂旁路活化在有些情况下，机体对自身抗原的免疫耐受是由于T淋巴细胞对这些自身抗原处于耐受状态，而B细胞依然保存着免疫反应性。多克隆刺激剂和超抗原可激活处于耐受状态的T细胞，使之向B细胞发出辅助信号，刺激其产生自身抗体，引发自身免疫性疾病。

　　2.Thl和Th2细胞功能失衡Thl细胞功能亢进促进某些器官特异性自身免疫病如胰岛素依赖性糖尿病的发展。Th2细胞功能亢进促进全身性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮的发展。

　　(三)交叉抗原

　　多种微生物和人的细胞外成分有交叉抗原(结构相类似的抗原成分)。交叉抗原可引起自身免疫性疾病。如柯萨奇病毒感染激发的免疫反应可攻击胰岛的β细胞，引发糖尿病;链球菌感染可引发急性肾小球肾炎和风湿性心脏病。

　　(四)遗传因素

　　多种自身免疫性疾病的发生和个体的遗传背景有关。不同单型的MHC分子，结合提呈抗原的能力不同，有些个体的MHC分子适合提呈某些自身成分的抗原肽，因易患某些自身免疫性疾病。如携带DR3的个体易患重症肌无力，系统性红斑狼疮，胰岛素依赖糖尿病，突眼性甲状腺肿的可能性明显增加。DR4与类风湿性关节炎，寻常性天疱疮，胰岛素依赖糖尿病，B27和强直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎。DR2和肺出血肺炎综合征，多发性硬化，DR5和桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、甲状腺炎的发生均有明显的关系。

　　MHC基因连锁基因的缺陷也和自身免疫性疾病的发生有关。补体成分Cl，C4或C2基因缺陷的纯合子和系统性红斑狼疮的发生密切连锁。Fas(CD95)/FasL(CD95配体)的基因缺陷的个体易患系统性红斑狼疮。

三、自身免疫性疾病的组织损伤机制

　　自身免疫性疾病的组织损伤机制类同于变态反应，由自身抗体，自身抗体免疫复合物和自身反应性T淋巴细胞引起。

　　IgG和IgM类自身抗体可引发下述自身免疫性疾病：

　　(一)自身免疫性溶血性贫血患者体内有抗红细胞的自身抗体。

　　(二)自身免疫性血小板减少性紫癜患者体内有抗血小板的自身抗体。

　　(三)毒性弥漫性甲状腺肿患者血清中有促甲状腺激素受体的自身IgG抗体。

　　(四)重症肌无力患者的体内存在神经肌接头乙酰胆碱受体自身抗体。

　　(五)胰岛素耐受性糖尿病某些患者体内有胰岛素受体自身抗体，此抗体和胰岛素受体结合后抑制其和胰岛素结合，引起糖尿病。

　　(六)肺出血肺炎综合征患者体内有抗基底膜Ⅳ胶原抗体。

　　自身抗体-免疫复合物可引起自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮(SLE)是这类疾病的典型代表。SLE患者体内持续产生的针对细胞核抗原的自身IgG抗体和细胞核抗原形成大量的免疫复合物。它们沉积在肾小球、关节和其他器官的小血管壁引起细胞的损伤。SLE患者可发生多器官、多系统的病变。

　　自身反应性CD8+CTL和Thl都可造成自身细胞的免疫损伤。某些细胞胰岛素依赖性糖尿病患者体内的CD8+CTL可杀伤胰岛的β细胞。髓鞘碱性蛋白特异性Thl细胞可引起实验性变态反应性脑脊髓膜炎样的病理变化。

例题：

　　1.关于自身耐受与自身免疫和AID的叙述，下列哪项是正确的?

　　A.淋巴细胞经克隆清除产生自身免疫

　　B.维持导致自身耐受破坏的因素，有利于AID的防治

　　C.自身免疫的发生是由于自身耐受的终止或破坏

　　D.淋巴细胞逃避克隆清除形成自身耐受

　　E.以上都不是

　　2.下列哪些因素可改变自身组织和细胞的免疫原性?

　　A.外伤、感染、电离辐射、药物

　　B.外伤、异体组织移植

　　C.外科手术、免疫接种、药物

　　D.外伤、肿瘤、免疫接种

　　E.肿瘤、免疫接种、感染

　　3.风湿性心脏病的发病与哪项有关?

　　A.隐蔽抗原的释放

　　B.交叉抗原的存在

　　C.免疫调节功能缺陷

D.多克隆B淋巴细胞激活

　　E.自身抗原的改变

　　参考答案

1C，2A，3B

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