前沿综述原发性胆汁性肝硬化诊治进展

作医院感染科宁惠明

综述原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一种以肝内小胆管进行性、非化脓性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，可导致肝纤维化及肝硬化，是少数主要影响中年妇女自身免疫性疾病中的一种。目前病因不清，大多认为是环境因素作用于遗传易感者。典型的表现有乏力、瘙痒症状，以及胆汁淤积的生化学证据。本文结合国内外文献对PBC的诊断和治疗进行简要综述。

PBC的诊断

当满足以下3个条件中的2个可以诊断为PBC：

(1)胆汁淤积升高的生化学证据，主要是ALP活动超过6个月以及GGT升高；

(2)抗线粒体抗体（anti-mitochondrialantibody，AMA）阳性；

(3)组织学上存在非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏的表现。

如果AMA阳性，肝活组织检查对于PBC的诊断并非必需，但有助于明确疾病的活动度及分期。一些患者AMA持续阴性，但有PBC的临床、生化、组织学特征，也可以诊断为PBC。90%～95%的患者在临床症状出现之前可检测出AMA，其中M2亚型具有较高的特异性。最近，郭亚平等在例健康体检者中发现，有例AMA-M2阳性，同时指出AMA-M2阳性与AMA-M2阴性的人群在乏力等临床表现上，差异具有统计学意义（表1）。

但需要注意的是，AMA阳性不仅见于PBC，还可见于自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）、特发性血小板减少性紫癜、系统性硬化症、淋巴瘤等，故需结合生化指标进一步明确诊断。对于没有胆汁淤积临床与生化表现的AMA阳性患者是否会进展为PBC目前尚存在争议，但应对上述患者进行密切随访。

抗核抗体阳性可作为PBC的辅助诊断，对病情进展和预后判断有重要价值，特别是AMA阴性患者。对于AMA阴性患者，可检测对PBC有较高特异性的抗核抗体亚类如抗sp、抗gp、抗gp62、抗sp、抗核纤层蛋白抗体、抗纤层蛋白B受体抗体以及抗着丝点抗体等。

如果有慢性胆汁淤积表现，而AMA及抗核抗体仍为阴性，需进行肝活组织检查。同时，肝活组织检查对预后评估、治疗的应答、预测界面性肝炎和胆管缺失的临床阶段（疾病的活动度及分期）以及各种肝病的指导管理（如肝细胞癌的筛查）是有帮助的。除肝活组织检查外，血清标志物可用来评估肝纤维化，如AST/ALT，AST/血小板（PLT）指数和Forns指数等，但都没有足够的精度去检测晚期纤维化。目前一种新的、简单、可靠的非侵入性瞬时弹性成像技术（FibroScan）已用于检测肝纤维化程度。Corpechot等通过FibroScan与肝活组织检查相比，发现在PBC或PSC患者中，肝纤维化程度与组织学阶段高度一致。

另外，在其他自身免疫性疾病患者也经常观察到PBC的存在。最近，Floteani等发现61.2%的PBC患者至少表现出一个以上非肝脏性自身免疫性疾病的特点，其中20.4%有桥本氏甲状腺炎；29.4.%有雷诺现象；56.1%有干燥综合征；3.6%有系统性红斑狼疮。而在早期的研究中炎症性肠病更是普遍。其他不太常见的自身免疫性疾病包括肾小管酸中毒、肾小球肾炎、各种肺病综合征也与PBC有关。

PBC的治疗

熊去氧胆酸（UDCA）治疗PBC的预后判断

UDCA是目前美国肝病学会、食品药品监督管理局（FDA）唯一推荐治疗PBC的药物。Kumagi等观察69例用UDCA治疗的PBC患者，治疗开始起对肝活组织检查的随访发现，治疗2年后，如果ALP＞1.67×ULN，肝活组织检查胆管损失＞50%，预测10年后疾病至少进展一个组织学阶段。来自日本的报道，UDCA治疗6个月后，GGT水平正常化或减少70%以上，可预测无症状PBC患者的症状发展和长期结果。对UDCA的长期作用，Corpechot等研究报道，例PBC患者接受UDCA13～15mg·kg-1?d-1治疗平均8年（范围1～22年），结果表明，Ⅰ期或Ⅱ期接受UDCA规范化治疗的患者生存率更好，而Ⅲ期和Ⅳ期患者的生存率更低。最近，Wang等报道，溶酶体相关膜蛋白（LAMP）2与PBC的严重程度相关，在Ⅲ～Ⅳ期阶段或胆红素＞1mg/dl的PBC患者中，血清LAMP2水平更高，通过UDCA治疗3个月后，如果LAMP2水平下降达到35%以上，UDCA的应答率会更高，因此LAMP2水平下降程度可以预测UDCA的生化学应答。

对UDCA无应答或不完全应答的治疗

大约40%长期UDCA单药治疗的PBC患者无应答。与UDCA应答不良相关的因素可能包括高组织学阶段或高胆红素血症、高浓度的ALP以及界面性肝炎、胆管缺失等。对于单独使用UDCA不完全或无应答的患者，为了努力提高疗效，学者们提出了许多新颖的治疗方法。Poupon报道布地奈德是一个潜在的治疗药物，已被证明能够改善生化和组织学应答，但它可能会导致骨质疏松更加恶化。最近Zhang等报道，布地奈德联合UDCA治疗AIH-PBC重叠综合征更有效，而且比强的松的副作用更小。Kaplan等通过对91例患者的观察，发现UDCA联合秋水仙碱和甲氨蝶呤能够改善肝酶情况及肝组织结构。硫唑嘌呤仅降低IgG水平。其他免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯等，与单独使用UDCA相比，缺乏相关有力改善生化学以及肝脏组织学的数据，而且免疫抑制剂治疗由于研究时间太短，是否会改善生存率还不是很清楚。因此，目前没有足够的数据支持免疫抑制治疗PBC。

对那些以前使用UDCA未能取得应答的人群，Hosonuma等的一个前瞻性的长期研究表明，联合苯扎贝特能够降低ALP水平和梅奥风险评分，但同时也增加血清肌酐水平。Grigorian等通过对例UDCA未能取得应答的PBC患者进行Meta分析发现，非诺贝特～mg/d，治疗8～周，能够明显降低ALP、GGT、IgM及TBil水平，完全应答率达到69%。利妥昔单抗治疗对UDCA不完全应答的PBC患者也显示了相当大的前景。奥贝坦酸为法尼酯X受体配体，被证明对UDCA无应答的PBC患者具有潜在的治疗效果。最近，位UDCA无应答、起始ALP为（±15）U/L的PBC患者的一份国际双盲安慰剂对照试验报告，分别采用奥贝胆酸和安慰剂联合UDCA治疗3个月后，奥贝胆酸治疗组ALP水平下降至少20%，而安慰剂组仅减低8%。治疗组和安慰剂组GGT水平分别下降48%～63%和7%。治疗组ALT下降21%～35%，而安慰剂组ALT没有降低，奥贝坦酸治疗1年后，ALP平均下降（±11）U/L，但同时指出，剂量越大，发生瘙痒的概率越大。

肝移植

肝移植是治疗肝衰竭唯一有效的方法，大大提高PBC患者生存率。肝移植术后5年生存率可高达85%。肝移植后复发率约为20%，通常发生在移植后3～7年。复发后疾病进展缓慢，很少需要再移植。

并发症的治疗　

乏力是PBC的主要症状之一，莫达非尼等药物已被证明对改善乏力是有效的。瘙痒也是PBC的一个主要症状，许多药物用来缓解瘙痒的程度，从而改善患者的生活质量。近90%的患者通过服用消胆胺（24g/d），瘙痒症状可得到缓解。利福平可用于不能忍受消胆胺或消胆胺不能使瘙痒得到缓解的PBC患者。目前治疗PBC引起的骨质疏松症，主要包括体力活动，补充钙和维生素Ｄ，25-羟维生素D3、血清磷酸盐或雌激素的补充至少达到30ng/ml。

摘自：《临床肝胆病杂志》第32卷第4期年4月

（来源：医脉通）