由甲状腺病到乳腺癌甲状腺疾病患者中乳

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，甲状腺疾病也是女性的常见疾病。乳腺和甲状腺同属于内分泌激素反应性器官，内分泌功能变化与乳腺及甲状腺疾病的发生关系密切。已有大量研究显示，甲状腺疾病与乳腺癌之间存在一定的相关性。

Freitas等通过病例对照研究发现，乳腺癌患者中存在甲状腺疾病家族史的情况更为常见(P=0.)，推断甲状腺疾病可能增加乳腺癌的发病风险。NataliePrinzi等在研究中综合评估了合并甲状腺良性或恶性疾病患者中发生乳腺癌的风险，他们筛选了来自意大利中部及南部共例患有甲状腺疾病的女性患者，并分组为：无结节性甲状腺疾病组、伴结节性甲状腺疾病组及伴分化型甲状腺癌组，予以年龄分层，分别研究各组中乳腺癌的发生情况，并与正常人群中乳腺癌发生率对比，结果发现，患有甲状腺良性或恶性疾病的女性患者中乳腺癌的发生风险显著增高，特别是在年轻女性患者中表现明显。由此判断，甲状腺自身抗体可能有预防乳腺癌的作用。

一、甲状腺功能减退(甲减)患者中乳腺癌的发病风险

有研究发现，原发性甲减可导致视丘下部和腺垂体发生实质性改变，致使腺垂体促性腺激素的分泌亢进，导致雌激素分泌增加，是乳腺癌发生的危险因素。

Tosovic等通过对例T3水平处于基线的妇女进行前瞻性研究，随访23.3年，其中有例（6.8%）妇女患侵袭性乳腺癌。Martinez-Iglesias等研究发现甲减可能调节肿瘤的发展和转移，不受甲状腺激素受体（TR）表达的影响，甲减虽可以使肿瘤生长阻滞，却也增强了肿瘤的侵袭力。Kuijpens等研究随访了例未患乳腺癌妇女约9年（-年），到年还有例妇女参与研究，随访过程中，所有新发乳腺癌及相关死亡病例都被记录，发现甲减及低水平FT4可增加绝经后妇女患乳腺癌的风险。

有研究认为，甲状腺激素的促肿瘤作用可增加某些肿瘤的发生率，如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌及肺癌，且在某些甲减患者中，乳腺癌的发生较晚或发现时处于较早阶段。而Sandhu等选择了例自身免疫性甲状腺功能减退疾病（AIHT）或其他疾病需服用左甲状腺素（LT4）的老年患者，随访近9年，发现服用LT4与未服用LT4的患者乳腺癌发生率相似，说明LT4不是老年乳腺癌的危险因素，与未服用LT4的患者相比，服用LT4的患者死亡率较低（P0.），与在乳腺癌患者中得出的结论相同，说明服用LT4的乳腺癌患者有一定的生存获益，虽然多数研究结论显示甲减可增加乳腺癌发病率，但也有研究认为原发性甲减可降低乳腺癌发病率，故还需进一步研究二者的相关性。

二、甲状腺功能亢进(甲亢)患者中乳腺癌发病风险

年，Davis等报道甲亢患者乳腺癌的发生率比甲状腺功能正常的人低得多，认为甲状腺功能状态可能影响乳腺癌的发生，而甲状腺激素可能有对抗乳腺癌发生的作用。

Gago-Dominguez等报道甲状腺功能亢进，以及增加T3水平或提高碘复合物水平可降低乳腺癌的发生率，其机制可能与其产生脂质过氧化和氧化应激从而诱导细胞凋亡有关。相反，甲状腺功能减退抑制了细胞氧化应激的凋亡过程，有可能增加发生乳腺癌的危险性。在早年的一些研究中推测甲状腺功能亢进可能降低乳腺癌发病风险，但同时甲状腺功能亢进可能是绝经前乳腺癌患者发病的促进因素。然而也有研究认为，自身免疫性甲状腺疾病及甲状腺功能亢进状态可增加原发性乳腺癌的发病风险，而甲状腺功能减退可降低乳腺癌的发病风险。

Ferreira等在乳腺癌小鼠模型中人工给予甲状腺激素，制造“人工甲亢”效果，通过对比研究分析发现，“人工甲亢”可导致肿瘤体积显著增大。Saraiva等研究发现，绝经后乳腺癌女性中甲亢发生率明显增高，其血清中甲状腺激素/雌激素的值也明显增高，推测甲状腺激素与雌激素的紊乱和相互之间的作用可能会导致乳腺细胞癌变。甲状腺激素可直接控制机体生长和细胞增殖，其含量不足或过量均可改变腺垂体和甲状腺激素及化学致癌因子的代谢，研究者认为乳腺癌的病程演进可能会受甲状腺激素含量高低不同的影响，甲状腺激素既可能是肿瘤细胞形成的促进因子，也可能是对抗肿瘤细胞形成和生长的保护因子。

Tosovic等随访了例T3及TSH处于基线水平的女性，中位随访时间为19.3年，其中例女性患乳腺癌，提示绝经后女性的T3水平与乳腺癌的发病风险呈显著正相关。许多流行病学研究显示，甲状腺功能亢进是导致乳腺癌发展的一个因素。此外，也有实验研究发现高水平的甲状腺激素可以减少乳腺癌细胞系增殖的间隔。因此，目前甲状腺激素对于乳腺癌的影响还需进一步研究论证。

三、自身免疫性甲状腺疾病患者中乳腺癌的发病风险

自身免疫性甲状腺疾病(AITD)是最常见的器官特异性免疫性疾病，主要包括Graves病和桥本甲状腺炎（HT），在人群中发病率可达５％左右，且发病率女性明显高于男性。

研究显示，乳腺癌与AITD密切相关。Hardefeldt等的荟萃分析发现，自身免疫性甲状腺炎可增加患者患乳腺癌风险，比值比OR=2.92(95%CI：2.13~4.01)，甲状腺自身抗体的存在与乳腺癌的发生风险呈正相关（OR=2.02，95%CI：1.63~2.50）。

有研究发现，在乳腺癌手术之前，乳腺癌患者中TPO抗体阳性率为33%，而乳腺良性疾病组及对照组中TPO抗体阳性率分别为20%和8%，但也有研究认为，女性体内如果含有较高的甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），其乳腺癌的发病风险是减低的。

一项关于TPOAb对乳腺癌患者预后影响的前瞻性研究中，通过对47例高度恶性乳腺癌患者术后随访观察，发现TPOAb阴性组中5年死亡率为15/32(46.9%)，而TPOAb阳性组5年死亡率为1/15（6.7%）（P=0.01），提示TPOAb可能降低乳腺癌的病死率。

HT又称慢性淋巴细胞性甲状腺炎，是一种以淋巴细胞浸润为主的甲状腺炎性病变，淋巴细胞浸润在乳腺肿瘤形成中的作用一直受到质疑，许多数据表明乳腺肿瘤形成早期可探及淋巴细胞浸润或局部免疫反应失调。

Fierabracci等选取了26例TPOAb阳性的乳腺癌患者，其中14例（53.8%）伴HT以及30例无甲状腺自身免疫性疾病的乳腺癌患者，评估肿瘤及肿瘤周围正常乳腺组织的淋巴浸润（LI）情况，结果显示，TPOAb阳性的乳腺癌患者淋巴浸润稀少（LIS）占73.1%（19/26），淋巴浸润中等或显著（LIM）占26.9%。伴HT的乳腺癌患者均为LIS。30例无AITD的乳腺癌患者中，LIS占83%，LIM占17%，两组之间的LIS和LIM差异无统计学意义，提示伴AITD的乳腺癌患者中，淋巴浸润对肿瘤发生无明显影响。

这些研究有其局限性，尚不能否定淋巴细胞浸润与乳腺癌的关系，需要更多的研究加以证实。

四、单纯性甲状腺肿患者中乳腺癌的发病风险

单纯性甲状腺肿又称“地方性甲状腺肿”，环境缺碘为其主要病因，因碘摄入不足，无法合成足够量的甲状腺激素，反馈性引起垂体TSH增高刺激甲状腺增生及代偿性肿大。随着缺碘时间延长，病变发展，扩张滤泡聚集成大小不等的结节，形成结节性甲状腺肿(NG)。

Turken等对例乳腺癌患者及例对照组进行甲状腺功能及激素水平检测发现，结节性甲状腺肿与乳腺癌的发病有明显相关性，而甲状腺激素的水平在实验组与对照组却无明显差异。

Muller等通过对例伴有良性甲状腺疾病患者乳腺癌发病风险的研究显示，良性甲状腺疾病组中乳腺癌的发生率为6.11%（38/）较普通人群乳腺癌发病风险(2.07%)明显增高(P=0.)，但如果将其按Graves病、桥本甲状腺炎、甲状腺结节等分别分组，则乳腺癌发病风险与普通人群相比则无明显差异。

Goldman等为研究甲状腺疾病患者中乳腺癌病死率，医院甲状腺门诊-年共例符合条件病例进行随访研究发现，伴发桥本甲状腺炎的乳腺癌患者病死率最低(15.1%)，而伴发非毒性甲状腺结节的乳腺癌患者病死率最高(27.6%)。

Brinton等在年报道，伴有未经治疗的甲状腺功能减退或甲状腺肿患者的乳腺癌发病风险显著降低（RR=0.3，95%CI：0.1-0.7）。

因此，甲状腺肿与乳腺癌之间的关系尚需进一步研究。

五、甲状腺癌患者中乳腺癌的发病风险

Chen等回顾性分析了例乳腺癌和例甲状腺癌患者，发现有例同时患有乳腺癌和甲状腺癌，其中例初诊为甲状腺癌，例初诊为乳腺癌，发病间隔均在2年以上。在初诊为乳腺癌的患者中，未发现甲状腺癌发病率增加，但初诊为甲状腺癌的患者中，尤其是未绝经的患者，在甲状腺切除术后乳腺癌的发病率是对照组的1.9倍。

Simon等研究发现有甲状腺癌病史的妇女其乳腺癌发病风险显著增高(OR＝2.7，95%CI：1.2~5.9)，且这种风险的增高主要表现在经产妇中（OR=3.4，95%CI：1.5~8.1）。

一项包括例原发性甲状腺癌女性及例原发性乳腺癌女性的研究结果发现，40岁以下诊断肿瘤的患者其发生第二肿瘤的风险显著增高，经过病理组织学分析，伴发滤泡型或乳头－滤泡混合型甲状腺癌患者其乳腺癌发病风险相比之下最高，且40岁以下伴发滤泡型甲状腺癌患者乳腺癌发生率为普通人群的10倍。

VanFossen等研究发现，女性甲状腺癌患者中患乳腺癌风险较普通人群增加0.67倍，而男性甲状腺癌患者再发乳腺癌风险较普通人群增加20倍。

本文由小编摘自孔令泉主编《乳腺肿瘤甲状腺病学》一书，内容略有改动。

《乳腺肿瘤甲状腺病学》为国内首部乳腺肿瘤甲状腺病学专著，较为全面地介绍了乳腺癌与甲状腺疾病的相互关系，乳腺癌患者中甲状腺功能异常、甲状腺结节和甲状腺癌的诊断与防治。本书对乳腺癌患者的治疗和改善预后具有重要的临床意义。

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