妊娠合并甲状腺功能亢进症对妊娠结局的影响

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作者：王曌华，张建平

单位：中山大医院妇产科

来源：《中国实用妇科与产科杂志》

摘要：

妊娠合并甲状腺功能亢进症是产科的常见病，最常见病因为Graves病。国内报道妊娠合并甲状腺功能亢进症发病率为0.1％～0.2％。该病可以导致妊娠相关并发症的发生风险增加，导致流产、早产、胎儿生长受限、妊娠期高血压疾病以及低出生体重儿等不良妊娠结局。

甲状腺功能亢进症（甲亢）是指由于甲状腺本身或甲状腺以外的多种原因引起的甲状腺激素增多，进入循环血中，作用于全身的组织和器官，造成机体的神经、循环、消化等各系统的兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的疾病的总称。育龄妇女甲亢的患病率较高。甲亢最早曾被描述为“产后3个月巨大甲状腺肿”，表现为罕见的“双侧颈动脉怒张、突眼、易怒和悲伤等”。妊娠作为妇女一生当中的一个特殊时期，可以使孕妇下丘脑-垂体-甲状腺轴系统处于一种特殊的应激状态，妊娠这一生理状态和甲亢这一病理状态可以相互影响，产生一些妊娠期特有的合并症和并发症，对母胎造成各种影响，本文将详细阐明。1.妊娠合并甲亢的发病率

研究表明，约0.8%的妊娠妇女合并甲状腺疾病，甲亢约占0.2%，甲状腺功能减退症（甲减）约占0.6%。与正常年龄组的正常人群相比，发病率明显降低，可能与甲状腺功能异常使生育能力下降有关。妊娠期患者约占甲状腺疾病患者的1%[1]。目前妊娠期一般将促甲状腺激素和血清游离甲状腺素作为妊娠期甲状腺功能的主要筛查指标，而甲状腺过氧化物酶抗体的水平也是一个重要的参考指标。妊娠合并甲亢是仅次于妊娠期糖尿病引起孕妇及胎儿死亡率升高的主要原因。在不同的国家和地区其发病率有所不同，美国报道的发病率为0.1%，英国为0.2%，非洲为1.3%[2]。我国报道为0.1％～0.2％。年轻女性发生甲亢最常见的原因为Graves病[3]。妊娠期间，Graves病导致的甲亢发生率0.1%～0.4%。其次妊娠早期最为常见的甲状腺疾病是暂时性的妊娠期甲亢，在欧洲其发生率2%～3%，在南非发生率更高。据报道，早孕期70%的妊娠合并甲亢是由于人绒毛膜促性腺激素（HCG）升高导致的暂时性的甲亢。Tan等[4]发现，妊娠剧吐引起的一过性甲亢，血清游离甲状腺素水平通常在孕15周时自然恢复到正常水平，妊娠期其他原因导致的甲亢较少见。在欧洲，大约少于5%的病例是由于单独的毒性腺瘤和多结节的毒性甲状腺肿所致；妊娠期亚急性甲状腺炎很少见。据报道，妇女未诊断的甲亢发生率约4.7/，并且0.2%的患者孕前已被诊断并治疗。

2.妊娠合并甲亢对妊娠结局的影响

机制在妇女妊娠过程中，母体甲状腺出现一系列适应性生理变化，包括甲状腺组织增大、甲状腺血流量增多、甲状腺激素水平和甲状腺免疫微环境的特异性改变等，上述伴随妊娠的生理变化对母婴健康至关重要，影响着各种并发症的发生。

2.1妊娠对甲状腺的影响

妊娠期甲状腺受胎盘激素的影响，处于相对活跃状态，孕期甲状腺体积较孕前增大30％～40％；且随着妊娠的进展，由于自身免疫作用的增强，往往使甲亢的病情有不同程度的变化，从而使妊娠与甲亢相互影响[5]。（1）由于肾小球滤过率和肾脏碘清除率增加，碘的代谢加快。理论上，这会引起甲状腺聚碘的减少及甲状腺激素释放减少，导致促甲状腺激素（TSH）增多，引起甲状腺一定程度的肿大。（2）甲状腺结合球蛋白（TBG）在肝脏中合成，雌激素通过降低其唾液酸化作用的程度而延长TBG的半衰期，从而更多的甲状腺素（thyroxine,T4）与循环中TBG结合。循环中总甲状腺素随TBG的增多而增加，但游离的、有生物学活性的T4保持在正常代谢范围内。（3）妊娠16~20周时TSH对促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasinghormone,TRH）的反应性增强，可能与雌激素对垂体的影响和内源性TRH的升高有关。（4）孕期血清HCG水平升高，HCG的α亚基与TSH的α亚基相同，两者受体结合存在交叉反应，HCG与TSH受体有低度亲和力，有内在的促甲状腺活性，可使甲状腺激素分泌过多。研究表明，游离甲状腺素轻微升高（尚在正常范围）以及较低的TSH水平，与妊娠早期HCG出现高峰的时间相一致。（5）人类免疫调节包括Th1与Th2的平衡，Th1主导细胞免疫，Th2主导体液免疫。成功的妊娠是Th2型免疫，使得作为半同种异体移植物的胎儿可以被母体所容受。这可以使Graves病以及其他的免疫性疾病在妊娠初期有所减轻。孕前发生的甲亢在妊娠期间有可能缓解，但是在产后，当机体的免疫状态恢复成Th1型免疫时，仍会复发。因此，当妊娠合并甲亢的原因是Graves病时，甲亢症状可在妊娠初期加重，随后有所缓解，分娩后再次加重。这是由免疫因素和HCG共同作用所致[6]。

2.2妊娠期甲亢对妊娠并发症的影响

妊娠合并甲亢的高代谢率使机体处于负氮平衡及交感神经兴奋性增强状态，故可对母儿造成严重危害。妊娠合并甲亢时甲状腺激素分泌过多，会发生以下变化。（1）增加神经、肌肉的兴奋性，使机体耗氧增多，影响整个机体的能量代谢。（2）去甲肾上腺素和血管紧张素亦增加，使体内血管痉挛，宫缩加强。（3）抑制垂体分泌促性腺激素，影响三羧酸循环的氧化磷酸化过程，使得能量不能以ATP形式储存而被耗尽，易发生胎盘功能低下。（4）可导致心血管系统等的器质性病变，导致甲亢性心脏病；由于妊娠期血容量增多与并发妊娠期高血压疾病，出现心力衰竭与甲亢危象的风险大，直接威胁母儿生命安全。妊娠早期的甲亢可增加治疗性人工流产率。有甲状腺激素抵抗的妇女（甲状腺激素以及促甲状腺激素的水平过高不是由于免疫因素所致）流产率较高，提示甲状腺激素对于胚胎有直接的毒性作用。孕早期的甲亢可使自然流产率及治疗性人工流产率增加至25.7%[1]。妊娠中、晚期甲亢主要影响胎儿、胎盘的正常发育，母体甲状腺分泌过多会抑制腺垂体分泌促性腺激素的作用，影响三羧酸循环的氧化磷酸化过程，使胎盘能量不足、胎盘功能低下，胎儿生长受限的发生率增加。引起胎儿生长受限的4个因素为：孕妇甲亢持续时间≥30周，Graves病病史≥10年，毒性弥漫性甲状腺肿在20岁以前发病，分娩时孕妇TSH受体抗体水平≥30％[7]。多数学者认为，妊娠期甲亢血清甲状腺激素水平升高可使神经、肌肉兴奋性增高，机体耗氧增加，去甲肾上腺素和血管紧张素增加，引起血管痉挛和宫缩加强，导致流产、早产、妊娠期高血压疾病的发生。由于妊娠期血容量增加，引起充血性心力衰竭。胎盘功能低下、孕妇并发症增多，增加了围产期的发病率和死亡率。妊娠合并甲亢导致的早产与宫内供血、供氧不足致内源性前列腺素E2分泌增加，进而诱发宫缩有关。此现象已在动物实验证实。甲亢所致的母体长期交感神经兴奋、耗氧量增加、ATP储存减少，胎盘-胎儿能量供应不足而导致缺氧，致胎儿生长受限，从而进一步造成低出生体重儿等发病率增高。妊娠合并Graves病时，相关的免疫球蛋白能通过胎盘导致胎儿及新生儿甲亢，胎儿甲亢会导致早产、颅骨早闭、眼球突出、胎儿水肿、肝脾肿大、血小板减少。

2.3妊娠合并甲亢对产程和分娩的影响妊娠

合并甲亢并不是剖宫产的指征。但因其可导致严重并发症增加，故会相应增加剖宫产率。在少数案例中，分娩、剖宫产以及感染可以使甲亢加重，诱发甲亢危象的发生。

甲亢经药物控制良好者，产程和分娩不会有太大风险。但是病情控制不满意或未用药者，产程和分娩有诱发甲状腺危象的可能。患者可能会出现甲亢的极端症状，尤其是心血管症状（心悸、心动过速和快速心室率房颤）。如果症状严重，可能会出现高心排出量心衰。脉压常升高，但是血压多为正常。如果症状持续时间长，可能会发生休克。一般都会出现发热，多在应激几小时开始出现，体温呈进行性升高，可超过40℃。精神异常也常出现，包括不安、精神错乱、惊厥和昏迷。也可出现严重腹泻、恶心、呕吐和非特异性的腹痛。如果怀疑甲亢危象，则应及时治疗。

3.妊娠合并甲亢对妊娠结局影响的循证医学依据

妊娠合并甲亢会导致不良妊娠结局的发生，包括流产、胎儿生长受限、早产、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病、子痫前期、感染和围产儿死亡率增加。Millar等[8]为了研究妊娠合并甲亢对于新生儿体重以及母体子痫前期发病的影响，将例妊娠合并有甲亢的妇女分为3组，孕期和分娩时甲状腺功能（甲功）均控制正常的控制良好组（34例）；孕期患有甲亢但在分娩时甲功控制正常的孕期控制良好组（90例)；孕期和分娩时均为甲亢状态的未控制组（57例）。发现与正常妊娠的妇女相比，低出生体重儿的发生风险在控制良好组为0.74（95%CI0.18~0.38），孕期控制良好组为2.36（95%CI1.36~4.12），未控制组为9.24（95%CI5.37~15.6）。重度子痫前期的风险在未控制组较控制良好组显著升高（OR=4.74，95%CI1.47~19.7）。升高的TSH受体抗体水平与子痫的发病无关。该研究证明了治疗妊娠合并甲亢能改善预后。这一结论同样由另一项研究证实，这项研究表明甲亢未控制者死产率为24%，而接受治疗者仅为5%~7%；治疗还使早产发生率从53%降低到9%~11%[1]。Pillar等[9]进行了一项回顾性研究，收集了以色列19年间名单胎妊娠妇女，其中甲亢的发病率为0.1%。发现以下危险因素与甲亢显著相关：胎盘早剥、剖宫产率以及母体年龄。正常组与甲亢组孕妇围产结局无明显差异。并且，甲亢是剖宫产的独立危险因素，控制混杂因素后，合并甲亢组和对照组剖宫产率分为20.1%和13.1%。复发性流产、妊娠期高血压疾病的发生率在妊娠合并甲亢组明显升高。新生儿结局例如1minApgar评分、5minApgar评分、先天畸形以及胎儿生长受限的发生率在两组之间差异无统计学意义。虽然以前研究认为，妊娠合并甲亢的妇女胎儿生长受限的发生率会明显升高，但在该研究中甲亢组和对照组间无明显差异。这可能是由于孕期甲功控制良好从而降低了其他合并症的发生。Hamburger[10]的一项回顾性研究，纳入11项报道，共例患者，死胎或死产的发生率为5.6%，且有5%发生了胎儿或新生儿畸形。一项随访超过12年，纳入60例病例的研究发现，分娩时的甲功生化水平与妊娠结局相关。早产、新生儿死亡率和母体心衰的发生率在未治疗的甲状腺毒症患者或者妊娠首次诊断甲亢的患者中更为常见。充血性心衰在妊娠合并高血压的孕妇中以及手术分娩的孕妇中更为常见。在出现心脏症状的孕妇中，超声心动图可以检测到各种程度的左心室功能不全，这些改变可逆，当甲状腺功能正常后，在数周内仍然可以被检测到。尽管甲状腺水平正常，仍可以检测到外周血管阻力减小以及心输出量增加。当患有子痫前期时，妊娠合并甲亢的孕妇在分娩时或者合并有间接的合并症，例如贫血和感染时，可以出现左心室失代偿。妊娠合并甲亢的孕妇妊娠结局取决于其代谢是否得到了很好的控制。在未治疗或未很好治疗的甲亢孕妇中，子痫前期、心脏衰竭的发生率高达17％和8％。甲亢控制不良的孕妇较甲亢控制良好的孕妇重度子痫的发生风险增高达5倍。甲亢危象可发生在未治疗的孕妇中，甲亢性心脏病较甲状腺危象更多见，是甲状腺素长期对心肌作用的结果，特征性表现是类似于长期运动的高排出量状态，而正常孕妇也有这种效应，所以这些因素可以叠加和协同。有报道强调，未经治疗的甲亢，特别是妊娠期持续时间较长者，可能导致子痫前期和心衰的危险性增加。据报道，妊娠期甲亢未经治疗，妊娠早期胎儿死亡率为5%，与一般人群相似，但是妊娠晚期胎儿死亡率是一般人群的4倍多（6.6%vs.1.6%）[5]。死产和早产率均显著增加，且可能会发生非免疫性胎儿水肿。然而大多数研究表明，胎儿先天异常的发生率未见增加。早期研究显示，当碘疗法联合或者不联合甲状腺切除术作为甲亢的惟一治疗方式时，孕妇和胎儿有较高的发生率和死亡率，甲状腺毒症的发生率接近70%，围产期的死亡率约7%；自然流产的发生率也很高[11]。有研究发现，当孕妇在20岁前就已经出现Graves病，病程超过10年，并且在妊娠期有超过30周的时间都处在甲状腺毒症的情况下，小于胎龄儿的发生率会明显增加。另有研究发现，如果孕母在受孕时就患有甲亢，流产率为25.7%，早产率为14.9%,甲功正常的孕妇则分别为12.8%和9.5%。在一项回顾性的研究中，例患有甲亢的妇女，如果在妊娠晚期仍患有甲亢，则低出生体重儿的发生率增加4.1倍，且独立于其他的危险因素存在[12]。子痫前期是妊娠合并甲亢的最常见并发症。除了国外的报道外，国内学者研究显示，在妊娠合并甲亢的患者中，子痫前期的发生率为17.1％[13]。甲亢病情反复、控制不佳与子痫前期的发生率密切相关。甲亢未控制时，其子痫前期的OR值为4.74。王允锋等[14]研究发现，对于妊娠合并甲亢患者，治疗不满意组与治疗满意组相比，并发重度子痢前期、甲亢性心脏病、胎盘早剥、流产及新生儿低体重发生的风险明显增加；治疗不满意组中各有15.4％发生心衰和甲亢危象。早期诊断并积极治疗甲亢，会减少甲亢危象或心衰的风险。妊娠合并甲亢如未治疗或治疗不当，易发生死产、胎儿生长受限。抗甲状腺药物透过胎盘引起的胎儿甲减以及孕妇甲状腺刺激性免疫球蛋白刺激胎儿引起的胎儿甲亢，都会增加死产率和胎儿生长受限的发生率。曾艳[15]研究了25例妊娠合并甲亢患者的妊娠结局，发现有2例胎死宫内，1例发生甲亢危象，15例剖宫产手术终止妊娠，10例经阴道分娩。甲亢患者的妊娠结局与甲亢程度、妊娠期用药情况有关。轻度甲亢并发症少，程度轻，母胎预后良好。重症甲亢常伴甲亢性心脏病、重症子痫前期。2例死胎患者均合并重度甲亢，从而提示重度甲亢患者发生不良结局的危险性更大。并且25例患者中合并妊娠期高血压疾病者占32%，发生甲亢危象1例（4%），发生死胎2例（8%），表明妊娠合并甲亢患者的妊娠合并症及不良妊娠结局发生率显著升高。因此，甲亢是影响妊娠结局的危险因素之一。阮晓翠等[16]研究了80例妊娠合并甲亢的妇女，分为治疗组和未治疗组，选择正常妊娠妇女为对照组，发现甲亢组妊娠期高血压疾病发生率10.0％、心力衰竭3.8％、剖宫产61.4％、早产7.6％、新生儿窒息7.6％、甲状腺功能低下3.8％、病死率3.8％，与对照组相比较，差异均有统计学意义。治疗组妊娠期高血压疾病、心力衰竭、早产、新生儿窒息等发生率分别为3.3％、3.3％、3.3％、0，病死率0，与未治组的31.6％、15.8％、21．1％、15．8％、10.5％相比较，差异均有统计学意义，而两组甲状腺功能低下发生率、剖宫产率、畸形发生率等差异无统计学意义。张晓燕等[17]分析了50例妊娠合并甲亢病例，妊娠合并甲亢组妊娠结局为妊娠期高血压疾病24例，占48.0%，早产12例，占24.0%，平均分娩孕周(36.8±4.6)周；对照组分别为4例（8.0%）、2例（4.0%）、（38.8±1.5）周，两组比较差异均有统计学意义；胎儿生长受限10例，平均新生儿体重(2.8±0.8)kg，对照组胎儿生长受限2例，平均新生儿体重（2.1±0.5）kg，两组比较差异有统计学意义。综上所述，由于妊娠合并甲亢患者妊娠期的合并症和并发症的发生率均较高，该类患者应按高危妊娠管理，孕前及孕期发现的甲亢患者，应积极治疗甲亢，使甲状腺功能达到或接近正常水平，并在妊娠期间严密监测甲状腺功能。当妊娠合并甲亢时，妊娠早期会引起流产；妊娠中晚期可以发生妊娠期高血压疾病、早产以及胎儿生长受限等，故孕期要加强观察和控制，定期随访胎儿胎盘功能和预防早产，对于有不良妊娠史的患者应注意排除甲亢，争取早期诊断并及时治疗，以改善妊娠结局。坚持药物治疗是减少妊娠期并发症必要措施之一。

参考文献略

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