与免疫检查点抑制剂有关的炎症爆发一项单中

EmilyColeman,BA,ChristineKo,MD,FengDai,PhD,MS,MaryM.Tomayko,MD，PhD,HarrietKluger,MD,andJonathanS.Leventhal,MD,NewHaven,Connecticut本期负责人:医院审校:周炳荣南京医院翻译:孙景英安医大一附院全文背景：人们已经逐渐意识到显著的炎症爆发与免疫检查点抑制剂的使用有关。我们需要更好的理解他们的严重程度、治疗反应以及对肿瘤治疗的影响。目的：分析与免疫治疗相关的各种皮损，这些患者主要来自我们研究所的肿瘤皮肤病临床中心和住院会诊患者，评估他们的疗效和对免疫治疗的反应。方法：我们回顾性总结了-医院就诊的肿瘤皮肤病临床中心或者住院的患者皮肤护理的医疗记录，总结了在免疫治疗期间出现皮疹的情况。结果：接受免疫检查点抑制剂治疗的患者共98例（男51女47），共出现了次炎症暴发，平均潜伏时间0.2-17.7月。少数患者（25/；24.3%）需要暂停免疫治疗；这些患者中大部分出现免疫性水泡（7/8；87.5%）、苔藓样皮炎（8/26；30.8%）、斑丘疹（6/18；33.3%），以及SJS样反应（2/2，%）。停止治疗的患者中有3例（3/16；33.3%）再次治疗时出现了2度或者3度暴发。大部分患者（93/；90.3%）在接受皮肤科治疗或者停用免疫治疗后好转。不足：是一项来自单中心的回顾性研究。总结：免疫治疗过程中可能会出现不同程度的多种炎症性应答。大部分皮疹局部治疗即可，但如果出现免疫性大疱和剥脱性皮炎等表现，则需要暂停免疫治疗。更加重视和早发现这些皮疹能过减少不必要的免疫治疗的中止。(JAmAcadDermatol；80:-7)关键字：皮肤不良事件；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；皮肤毒性；免疫检查点抑制剂；免疫相关不良事件；免疫治疗；程序性细胞死亡1；程序性细胞死亡配体1。内容提要免疫治疗中常出现皮肤反应，已经观察到了多种炎症模型。本研究中有25例（25/，24.3%）患者出现了免疫性大疱和剥脱性皮炎表现，需要暂停免疫治疗。无论从严重程度还是对肿瘤治疗的影响方面看，免疫检查点抑制剂引起的不同皮疹之间均存在明显差异。免疫检查点抑制剂是新一代的有效的抗肿瘤药物，它通过增加免疫来提高抗肿瘤活性。直接作用于程序性细胞凋亡1（PD-1；如纳武单抗、派姆单抗），程序性细胞凋亡配体1（PD-L1；如阿特珠单抗，度伐单抗，阿维单抗）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4；易普利姆玛）的单克隆抗体已经被用于治疗多种肿瘤[1-3]。治疗后能够引起持续的抗肿瘤应答，但同时也能诱发免疫相关不良事件（irAE）对多器官造成影响[4-6]。由于皮肤irAE报道最多[4,7-9]，所以皮肤科医生有责任去评估和处理这些毒性反应。过去多年来，皮肤irAE中出现了特异性炎症反应，包括苔藓样反应、斑丘疹皮炎、免疫性大疱和SJS综合症[7-13]。临床研究也证实，与单用抗PD-1（25.9%使用纳武单抗治疗的黑素瘤患者）或者抗CTLA-4（32.8%使用易普利姆玛治疗的黑素瘤患者）相比，抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗（比如，40.3%联合使用纳武单抗和易普利姆玛治疗的黑素瘤患者）更容易出现皮肤irAE[14]。大部分研究并没有对出现的皮疹分类[14]。有关治疗的影响、治疗应答和对疾病进展的意义方面的详细信息也是不足的。本研究主要目的是分析我们研究所肿瘤皮肤临床中心和住院会诊病人的免疫治疗相关皮疹，评估他们的治疗反应和对肿瘤治疗的影响。方法研究在获得了机构审核委员会的支持后，我们从电子监控档案数据系统中得到了年1月-年1月医院皮肤肿瘤临床中心和住院会诊患者的医疗文书。我们筛选了在使用FDA批准的免疫检查点抑制剂（纳武单抗、派姆但抗、阿特珠单抗、阿武单抗、度伐单抗和易普利姆玛）治疗时出现皮疹的患者。查阅了患者的医疗记录，分析了患者的人口资料、医疗记录、药物治疗、皮损的临床形态、是否瘙痒、皮疹分级、潜伏期、皮肤病理、直接免疫荧光和间接免疫荧光（如果有），临床诊断、皮疹治疗和应答，首次免疫治疗日期，皮疹对免疫治疗的影响（没有影响、暂时中断、停止），重新采用免疫抑制剂治疗时对皮疹的评估（如果可行），以及其他irAE。皮疹的分级参考《不良事件常见术语标准，第4版》。1级皮损累及10%体表面积（BSA）；2级累及10%-30%BSA，伴或不伴有日常生活功能性活动的受累的体征；3级累及30%BSA，伴或不伴有日常生活自我护理活动受累的体征；4级代表威胁生命的皮疹（比如，剥脱性皮炎），需要住院治疗或者特殊护理[4]。结果人口统计学和环境本研究在-年间共收集98例（男51女47）患者在免疫治疗期间共出现了种炎症性反应，并到我们的医疗中心皮肤科就诊。在这例中，88（85%）在门诊肿瘤皮肤临床中心，15（15%）在住院患者咨询服务中心分别进行了评估。最常见的相关肿瘤是肺癌（n=44），黑素瘤（n=33）和肾细胞癌（n=7）。其他恶性肿瘤（n=19）包括急性粒细胞白血病、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤、头颈部肿瘤、胶质母细胞瘤、泌尿系统肿瘤、霍奇金淋巴瘤和Merkel细胞肿瘤。皮疹最常见于抗PD-1派姆单抗（35/）和纳武单抗（33/），其次是抗CTLA-4和抗PD-1药联合治疗，即易普利姆玛和纳武单抗（17/）。抗PD-L1药阿特珠单抗（8/）和度伐单抗(5/)和抗CTLA-4药易普利姆玛（5/）则与一些少见的皮肤科炎症有关。

一共有9例（9/98；9%）患者在免疫治疗前就存在稳定的皮肤病，但治疗期间症状加重，银屑病最常见（7/9）。表I总结了人口学资料、皮疹特点、相关的免疫类型和其他irAEs。

表尾：AGEP，急性泛发性脓疱病；CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；irAEs，免疫相关不良事件；PD-1，程序性细胞凋亡1；PD-L1，程序性细胞凋亡配体1；PR，玫瑰糠疹；PRP，毛发红糠疹；SJS，斯蒂文张森综合症。

*其他irAEs包括肾上腺炎；急性肾小管肾炎，结肠炎，肝炎，垂体炎，肺炎，甲状腺炎，白癜风，自身免疫性溶血性贫血，关节炎，关节炎，无菌性脑膜炎，脑炎，肥胖，胰腺炎和葡萄膜炎。

皮损的诊断、潜伏期和分级

皮损根据临床（50/）或者临床病理相关性（53/）来诊断。炎症性反应归类到扁平苔藓（26/，25%），斑丘疹（17/，17%），湿疹（12/，12%），免疫性大疱（8/，8%）[15,16]，单纯型和结节性痒疹（7/，7%），Grover样（4/，4%），痤疮样（4/，4%），肉芽肿样（3/，3%）[17]，SJS样（2/，2%），玫瑰糠疹样（1/，1%）或者毛发红糠疹（PRP）样（1/，1%）[18]。对于合并肺癌的患者，最常见的皮损是扁平苔藓（n=10），斑丘疹（n=9）和银屑病样（n=7）。对于合并黑素瘤的患者，最常见的皮损是扁平苔藓（n=8），湿疹样（n=7）和银屑病样（n=6）。但研究没有发现肿瘤类型和皮损类型之间存在相关性。皮损类型不同，疾病的潜伏期也不同。斑丘疹、玫瑰糠疹样、PRP样和SJS样皮疹的潜伏期最短，平均0.2-1.4个月。而扁平苔藓、湿疹样、银屑病样、免疫性大疱性、痤疮样、单纯和结节性痒疹样，以及肉芽肿性反应的潜伏期更长，平均4-18个月。一例SJS样皮损最开始根据临床和组织病理表现类似于急性泛发性脓疱病（AGEP）；2周后，尼氏征以及黏膜和皮肤糜烂和AGEP/SJS样症状同时出现。在这例皮损中，53例（51%）属于1级，30例（29%）属于2级，18例（17%）属于3级，2例属于4级。免疫性大疱（平均3级），SJS样（平均4级）和PRP样（3级）红皮病样的级别最高，其次是斑丘疹样皮损（平均2级）。低级的皮损很少进展到3级或者4级；但少数扁平苔藓、斑丘疹、大疱性类天疱疮和AGEP/SJS样皮疹从1级或者2级进展到了3级或者4级。没有患者死于皮肤毒性。皮损形态描述了5种最常见的皮损的主要形态（扁平苔藓、斑丘疹、银屑病样、湿疹样和免疫性大疱性）。不管皮损处在哪个级别，3/4的皮损都会出现瘙痒。表II总结了不同类型的皮损的形态和严重程度[16-18]。

总体而言，免疫检查点抑制剂相关的皮损与经典的皮肤皮损的临床表现相同。扁平苔藓样皮损具有扁平苔藓的特点，包括紫色鳞状丘疹，口腔或者生殖器溃疡，黏膜白斑、肥厚性斑块和甲萎缩。斑丘疹类似典型的抗生素诱发的发疹性药疹。银屑病样皮疹则类似于多种亚型的银屑病，包括淡红色的斑块型和银白色鳞屑样的斑块型，四肢伸侧、面部和头部的脂溢性溢出部位、脓疱、反向性、掌趾受累和泛发性点滴性丘疹。湿疹样反应表现为红斑样丘疹和疱疹，局限性斑片和斑块，硬币大小的斑块，或者乏脂性湿疹。免疫性大疱性疾病模拟了多种疾病的临床表现，比如自身免疫性疱病，包括紧张性水疱和大疱，也可以出现荨麻疹性皮损，口腔糜烂，汗疱疹样水疱和环形皮损[16]。

组织病理分析共53例患者（53/）进行了组织活检，耶鲁皮肤病理医生对结果进行判断。如果患者有水疱或者大疱，或者难治性瘙痒，那么同时对患者进行直接和间接免疫荧光检测。最常见的活检皮损是扁平苔藓、免疫性大疱、银屑病样、斑丘疹样和湿疹样皮疹。扁平苔藓样界面皮炎是最常见的组织病理学诊断（16/53，30%）。表III总结了不同皮损类型的组织病理学特点[16-18]。治疗根据严重程度不同，治疗也不同。在我们的研究中，93/（90%）皮损用局部糖皮质激素治疗；21/（20%）需要系统糖皮质激素治疗。免疫性大疱病（8/8），SJS样（2/2），PRP样红皮病（1/1），斑丘疹（4/18）和扁平苔藓样皮损（3/26）多需要系统性糖皮质激素治疗。其他治疗包括对苔藓样皮损进行维甲酸、UVB光疗和皮损内激素注射等治疗；对银屑病样皮损进行UVB光疗、维甲酸和甲氨喋呤治疗；多西环素联合（或者不联合）烟酰胺，奥马珠单抗、甲氨喋呤和氨苯砜治疗免疫性大疱病性皮损[15,16]。英孚利昔单抗治疗SJS样皮损，这两例都有结肠炎。瘙痒是最常见的症状，需要进行整体治疗，包括局部外用糖皮质激素，局部薄荷脑-樟脑、抗组胺药、加巴喷丁、普瑞巴林和阿普瑞吡坦。经过治疗、停用免疫治疗，或者这两种方法同时进行，共有93/（90%）种皮损（包括那些在进行免疫治疗后加重了的皮损）好转。只有10例（10/，10%）对于治疗或者停用免疫治疗后没有好转。另外，在停止免疫治疗后，有2例扁平苔藓样皮疹和1例结节性痒疹至少持续了6个月（通过最近的随访分析得出）。表IV总结了皮肤病的治疗，皮损对治疗的应答，以及对肿瘤治疗的相关影响[16-18]。对免疫治疗的影响多种皮损都因为病情严重而停止了免疫检查点抑制剂治疗。共有16例（16/，15.5%）暂时停止了治疗，而有9例（9/，8.7%）终生停止了治疗。如预期一致，高分级皮损（3级或4级）与临时干预或者终生不再使用免疫治疗的相关性具有显著统计学意义（P0.05）。有2例4级SJS样反应和1例3级PRP样红皮病反应立即停止了免疫治疗[18]。作为一类病，如果出现了3级毒性、黏膜受累或者难治性瘙痒症状等，免疫性大疱性皮损最常需要临时干预（3/8患者）或者永久停止（4/8患者）免疫检查点抑制剂治疗[16]。对于不常见的皮损，扁平苔藓（8/26患者）和斑丘疹（6/18患者）进行了干预治疗。只有1例（1/17）银屑病样皮损进行了干预治疗，但这个患者同时出现3级皮损和结肠炎。本次研究发现，单纯性/结节性痒疹、Grover样、痤疮样、肉芽肿性和玫瑰糠疹样皮损对免疫治疗没有影响。在这16例因为皮疹的严重性而临时干预免疫治疗的病例中，只有3例（扁平苔藓、斑丘疹和大疱性类天疱疮）再次进行免疫检查点抑制剂治疗时，出现2到3级反应。其他患者再次使用免疫检查点抑制剂时，皮疹没有再发或者在皮肤科治疗的情况下皮疹得到良好的控制。讨论本研究总结了在一家三级预防中心里，采用免疫检查点抑制剂治疗过程中出现的种炎症性皮损。这项相对较大的队列研究支持既往文献报道的相关皮肤毒性的多样性[7-13,16,17,19-21]。排名前5的诊断是扁平苔藓、斑丘疹、银屑病样皮损、湿疹样皮损和免疫性大疱性反应。我们的临床观察结果增加了许多关于皮疹严重程度、治疗应答和对肿瘤治疗的效果方面的重要结果。在不同种类的皮损类型中，最常需要干预治疗的是免疫大疱性反应，其次是扁平苔藓、斑丘疹和SJS样反应。总体上约25%的皮损需要对免疫治疗进行干预，强调了后续肿瘤治疗中对皮肤毒性的影响。这个比例与之前报道的（病例数较少）研究结果类似[9,13]。重要的是，对于2-3级的皮损，临时干预后再重新开始免疫治疗仍是安全的。重新进行免疫检查点抑制剂治疗后，大部分皮损维持原样，或者保持严重程度较低，进行皮肤治疗就能控制。有趣的是，我们发现9%（9/98）的患者之前就有皮肤病（最多的是银屑病），然后免疫治疗后病情加重。另外，炎症性皮损的平均潜伏期较长（0.2-17.7个月）；而通常肉芽肿性疾病、扁平苔藓、银屑病样皮损、湿疹样皮损和免疫性大疱病比斑丘疹和SJS样皮损的潜伏期更长。重要的是，SJS样皮损的4级毒性可能潜伏期更长，这就需要密切观察皮损的变化，有可能对皮肤治疗没有应答。皮肤科医生有很重要的责任来为因肿瘤治疗而出现毒性的患者提供专业护理。有关免疫检测点治疗的皮肤irAE的报道最常见，可能会导致肿瘤治疗中的严重病例停止治疗。如有评估得当，处理及时，那么无需停止免疫治疗，绝大部分炎症性皮损都能有效治疗。不足这是一项回顾性、单中心研究。并且只有当患者到位于我们肿瘤中心的肿瘤皮肤临床就诊时，或者到住院患者顾问性服务时，我们才对其进行皮肤评估。因此，肿瘤医生开立的外用药物就能控制的皮疹，或者自限性皮损就很少能见到了。因此，我们的研究可能代表的是我们研究所能遇到的最严重的皮损。总结历时2年，我们从肿瘤皮肤科或者我们研究所里的住院患者顾问性服务中心收集了种炎症性皮损，均发生于免疫检查点抑制剂治疗过程中；我们根据毒性对其进行了分层。重型反应（3或4级）需要对免疫治疗进行干预，最常见的疾病是免疫性大疱病和剥脱性皮炎。大部分皮损（13/16）经过临时干预就可恢复，或者可进行皮肤治疗而控制住；但3例（3/16，18.8%）2-3级的皮损再次进行免疫抑制剂治疗后加重了。仍需要进一步研究来评估特殊的皮疹类型的预后。参考文献略