干燥综合征

干燥综合征(Sjǒgrensyndrome,简称ss),本病起病多隐匿，大多数患者很难说出明确起病时间，从出现症状到确诊约为6~8年。临床表现多样，病情轻重差异较大；主要可分为外分泌腺受累和血管炎表现。PSS国内患病率为0.3%～0.7%，女性多见，男：女之比为1：（9～20）。国外学者报道成人患病率为0.04%～4.8%，年发病率为4/10万，为第2种常见的自身免疫性风湿病。本病多见年龄在30～50岁女性，女性占全部病例的90%左右。 　　一、局部表现 　　（一）口干燥症 　　SS唾液腺和口腔的表现以唾液分泌量减少、唾液及口腔菌丛质量改变为特点，称为唾液腺功能减低或功能异常。成人以口干为主，儿童以唾液腺肿大为主。口干是最常见的症状之一，常常是首发症状。少数患者可无症状，80%患者因唾液减少而自觉口干，舌干痛，有口臭，甚至丧失味觉。严重者即使食物刺激或咀嚼也不能相应增加唾液分泌，进干食必须用水送下；有时夜间需起床饮水；随身携带着水瓶，频饮水以保持口腔的湿润和舒适。但口干症状往往被患者自己或医师所忽略。唾液分泌量减少，口腔抗菌能力减弱，患者出现多个难以控制的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根，被称为“猖獗性龋齿”，是SS患者的典型表现之一。SS患者中约40%有唾液腺肿大，以腮腺为多见，颌下腺亦可见，舌下腺少见。一项对反复出现成人腮腺炎的患者的前瞻性随访5年后发现，其中50%以上患者最终发展为SS。对有腮腺持续性肿大、变硬或呈结节状者应警惕有恶性淋巴瘤的可能。舌部则表现为舌痛、舌面干、裂、舌乳头萎缩而光滑。口腔黏膜可出现溃疡或继发感染，尤其是反复出现念珠菌感染，表现为口腔黏膜烧灼感。 　　（二）干燥性角结膜炎 　　干燥性角结膜炎（keratoconjunctivitissicca，KCS）,KCS引起长期渐进性加重的泪液减少和泪液膜质量改变而出现泪液膜稳定性减低，是干燥综合征另一个突出表现。 　　二、系统表现 　　除口眼干燥表现外患者还可出现全身症状如乏力、发热等。约有2/3患者出现系统损害。 　　（1）皮肤：皮肤病变的病理基础为局部血管炎。有下列表现：①过敏性紫癜样皮疹：多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现。每批持续时间约为10天，可自行消退而遗有褐色色素沉着。②结节红斑较为少见。③雷诺现象：多不严重，不引起指端溃疡或相应组织萎缩。 　　（2）骨骼肌肉：关节痛或关节炎见于25%~85%的pSS患者，通常表现为多个外周关节压痛或肿胀。雷诺现象见于13%~62%患者。SS患者可出现肌无力、肌痛，但极少见到血清肌酶持续、显著升高。但在两项研究中发现，pSS患者肌活检异常者可高达72%及73%，其表现包括肌炎、血管周围淋巴细胞浸润和包涵体，但只有11%的患者出现多发性肌炎的临床症状，肌活检的结果与肌痛并不平行。约1/3的患者符合美国风湿病学会（ACR）纤维肌痛的诊断标准。 　　（3）肾：至少1/3的SS患者有肾脏病变，肾小管功能受损为主，表现为远端肾小管受损而出现的I型肾小管酸中毒（dRTA）。 　　（4）肺：大部分患者无呼吸道症状。轻度受累者出现干咳，重者出现气短。肺部的主要病理为间质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化，少数人可因此而产生呼吸功能衰竭而死亡。 　　（5）消化系统：SS患者的胃肠道症状比较常见。由于唾液减少而引起咽和食管干燥，约75%的患者出现吞咽困难；少数患者因环状软骨后食管狭窄，或食管肌肉功能异常而致吞咽困难更为明显，即使饮用大量的水也不能改善症状；约1/3的患者经食管测压可证实存在食管运动障碍。pSS患者合并萎缩性胃炎者比较常见。 　　（6）神经：神经系统病变是由血管炎引起的，可累及脑神经、周围神经、中枢神经系统及自主神经。 　　（7）血液系统：本病可出现白细胞减少或（和）血小板减少，血小板低下严重者可伴出血现象。本病淋巴肿瘤的发生率约为正常人群的44倍。 　　（8）淋巴瘤是本病的特点之一。5%～10%的患者有淋巴结肿大，至少50%在病程中内脏出现大量淋巴细胞浸润。无论患者此前是否患有假性淋巴瘤（淋巴组织团块，但不具有恶性肿瘤的组织学特征），都可能在SS出现的5年内形成淋巴瘤。 　　（9）自身免疫性甲状腺炎,见于10%~24%的pSS患者，通常表现为桥本甲状腺炎，以甲状腺肿大和出现抗甲状腺球蛋白抗体为特点。SS患者的甲状腺分泌情况通常为甲状腺功能减低或正常，甲状腺功能亢进罕见。

三、诊断标准：年欧洲诊断标准如下：

①有3个月以上的口干症状，进食时需用水送下；或有反复出现或持续不退的腮腺肿大。凡有其中之一项者为阳性。

②有3个月以上的眼干涩或眼进沙子感；或每日需用3次以上的人工泪液，凡有任一项者为阳性。

③滤纸（Schivmer）试验阳性，即≤5mm，5mln或角膜荧光染色阳性者。

④腮腺造影、唾液腺放射性核素扫描、唾液流率中任一项阳性者。

⑤m清抗SSA和（或）抗SSB阳性。

⑥下唇粘膜活检显示≥1灶性淋巴细胞浸润4mm2，凡有≥50淋巴细胞聚集为一灶。

具有上述6项中4项或4项以上并含有⑤和（或）⑥者，在排除淋巴瘤、移植物抗宿主病、HIV感染、另一结缔组织病后，可以诊断为原发性干燥综合征。

　　四、治疗：目前对pSS的治疗目的主要是缓解患者症状、阻止疾病的发展和延长患者的生存期，尚无可以根治疾病的方法。 　　对pSS的理想治疗不但要缓解患者口、眼干燥的症状，更重要的是终止或抑制患者体内发生的异常免疫反应，保护患者脏器功能，并减少淋巴瘤的发生。pSS的治疗包括三个层次①唾液和泪液的替代治疗以改善症状；②增强pSS外分泌腺的残余功能，刺激唾液和泪液分泌；③系统用药改变pSS的免疾病理过程，最终保护患者的外分泌腺体和脏器功能。 　　（一）局部治疗 　　1.口干的治疗减轻口干症状较为困难，停止吸烟和饮酒及避免服用引起口干的药物如阿托品等颇为重要。保持和维护口腔清洁，使用含氟牙膏或漱口水勤漱口，定期行口腔检查，避免含糖食物在口中长时间停留。也可通过经常咀嚼无糖口香糖的味觉刺激来增加唾液分泌，以减少龋齿和口腔继发感染的可能。严重口干者往往继发口腔白念珠菌感染，应予制霉菌素治疗。所载义齿应清洁并浸泡在抗真菌的溶液中，以免重复感染，必要时可使用系统性抗真菌药物。 　　（1）代替疗法：SS患者口干最直接的解决办法之一是饮水或含漱。必要时可以使用人工唾液，其成分包括甲基纤维素、山梨醇和NaCl，起到湿润和润滑口腔的作用。使用加湿器增加空气湿度有时有助于减轻患者口干症状。 　　（2）刺激唾液腺分泌：比较简单的方法是咀嚼无糖口香糖等刺激唾液腺的分泌。目前国外选用乙酰胆碱能受体激动剂，如salagen（匹罗卡品，pilocarpine）及evoxac（化学名cevimeline，选择性胆碱能受体激动剂），以刺激唾液腺中尚未破坏的腺体分泌，所以其功效有赖于残存腺体的数目。国内现有的乙酰胆碱能受体激动剂化学名为环戊硫酮片，商品名为正瑞。它增加毒菌蕈碱受体数量，提高唾液腺、泪腺分泌量。用法如下：匹罗卡品每次5mg，3～4次/天口服，evoxac每次30mg，3次/天口服。正瑞每次25mg，3次/天。胆碱能受体激动剂的常见不良反应包括出汗（40%）、尿频（10%）、恶心（9%）、潮红（9%）等。应注意避免使用于胆石症、胆管疾病、肾结石、未控制的哮喘、急性虹膜炎、闭角型青光眼、严重心血管疾病、腹泻、溃疡病以及有认知和精神障碍的患者。尚无有力的证据能说明糖皮质激素及其他免疫抑制剂能增加唾液流率。 　　2.眼干的治疗干燥性角结膜炎可予人工泪液滴眼以减轻眼干症状，并预防角膜损伤，有些眼膏也可用于保护角膜，国外还有人以自体的血清经处理后滴眼。若泪腺完全丧失功能时可试行泪点封闭术。人工泪液是治疗眼干燥症的主要药物，其主要成分为生理盐水和其他电解质，以代替泪液中的水分，以及具有固水作用的羧甲基纤维素或葡聚糖，以增加人工泪液的黏性，可在眼球表面形成一层薄膜，延长人工泪液的保湿时间，从而减少人工泪液的使用次数。如果患者晨起时眼睛分泌物多导致视物模糊，应在睡前使用黏性较大的人工泪液。需注意的是，使用含有黏性成分的人工泪液可产生短暂的视觉模糊，而且可能堵塞下眼睑的睑板腺引起眼睑炎症，还可能加重眼干燥症。人工泪液可分为含防腐剂和不含防腐剂的两类，常用的防腐剂为洁尔灭和硫柳汞，近年来不断有新的刺激性小的防腐剂应用于人工泪液。含有防腐剂的人工泪液会刺激眼球造成不适，如果使用频率大于每4小时一次，最好使用不含防腐剂的人工泪液。这类人工泪液是灭菌后独立密封包装的，须冷藏保存，单次使用后即应丢弃。含有透明质酸钠的人工泪液可以改善眼干症状，加速眼球表面损伤的修复，其药理作用除与其润滑及保水作用有关外，还与透明质酸刺激CD44（透明质酸受体）在角膜和结膜细胞的表达、抑制局部炎症有关。眼球表面泪液的含量取决于泪腺分泌的速度和数量以及从泪小管排出与蒸发量之间的平衡。如果患者每日需使用多次人工泪液或泪腺已基本无分泌功能，可考虑行泪点封闭术。此术在国内开展较少，经验不多，应与眼科医师商议后进行，以免引起不良后果。使用加湿器增加空气湿度有助于保持眼睛湿润，最好使用蒸馏水。另外还有特制的含水眼罩可以减轻眼球表面水分的蒸发。睑板腺感染会加重眼干症状，可予眼睑清洁治疗，必要时可局部使用抗生素。 　　3.其他对症治疗对皮肤干燥的治疗，应建议患者沐浴后不要完全擦干皮肤，而是轻柔的吸干水分，保留一定的湿度，并使用一些皮肤润滑剂和皮肤保湿剂。阴道干燥可以使用阴道润滑剂，对于绝经后妇女可以阴道局部使用雌激素。注意预防阴道继发的真菌（酵母菌）感染。 　　4.一般治疗停止吸烟、饮洒及避免服用引起口干的药物如阿托品等。保持口腔清洁，由于口腔唾液减少导致抵抗力下降，龋齿发病增多及口腔念珠菌感染，可以分别采用含氟牙膏、刷牙及抗霉菌药物漱口。　（二）系统治疗 　　目的是改善该系统症状、保护脏器功能、使患者保持较好的生活质量。 　　关节痛、肌痛可选用非甾体类抗炎药对症治疗，由于破坏性关节病变很少见，因此很少应用慢作用药物。部分原发性干燥综合征患者可以出现滑膜炎，可用羟氯喹治疗，用量为每日≤6mg/kg，分2次服用，国内常用剂量为mg，2次/天，口服，对改善关节肌痛有较好疗效。应用者每6~12个月宜进行一次眼底检查。 　　针对肾小管酸中毒可口服碱性药物如碳酸氢钠或枸橼酸合剂，每ml水中含枸橼酸钾、枸橼酸钠、枸橼酸各96g、98g、g，每日口服3次，每次20ml。血钾低于3.5mmol/L时，应进行补钾治疗，根据病情急缓、轻重而予以氯化钾静点或口服，轻者可口服枸橼酸钾。存在骨软化时，可补充钙剂及维生素D，必要时请内分泌科协助诊治。 　　有明显脏器受损时，包括肺间质性病变、神经病变、血管炎、溶血性贫血、血小板减少、肝脏损害、肾小球肾炎、肌炎，则有必要系统使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，以控制病变发展，保持该脏器功能。糖皮质激素如泼尼松用量为0.5~1mg/（kg·d）。有严重脏器受累或病情进展活动者可予甲泼尼松龙冲击，每天1g静脉滴注，连续3天为一疗程，病情需要可在3~4周后重复冲击治疗。免疫抑制剂可应用甲氨蝶呤（MTX）7.5~20mg/w或硫唑嘌呤50~mg/d或环磷酰胺（CTX）日1～3mg/kg口服或CTX0.75g/m2（平均0.5～1g/m2）静脉冲击治疗，每月一次；疗效不好者，也可以考虑使用环孢素A。疗程根据各患者具体情况而定。需进行监测糖皮质激素及免疫抑制剂的不良反应。 　　若确诊为淋巴瘤，需要进行联合化疗。 　　（三）免疫抑制和免疫调节治疗 　　系统损害者应根据受损器官及严重程度进行相应治疗。对于有重要脏器受累的患者，应使用糖皮质激素治疗，对于病情进展迅速者可合用免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。出现恶性淋巴瘤者宜积极、及时地进行联合化疗。 　　由于pSS是一自身免疫性疾病，疾病早期又以B淋巴细胞增生为主，因此高免疫球蛋白血症是pSS免疫学异常的一个重要特点，pSS中高免疫球蛋白血症常提示疾病可能处在活动进展期，所以很多医师认为对于高免疫球蛋白血症，而无系统损伤的患者同样应给予全身积极的免疫抑制治疗，包括糖皮质激素和免疫抑制剂的治疗，以免疾病进展出现系统受损。但是血清免疫球蛋白达到什么样的水平才给予治疗无法达成一致。 　　（1）糖皮质激素：对合并有神经系统、肾小球肾炎、肺间质性病变、肝脏损害、血细胞减少尤其是血小板减低、肌炎等要给予糖皮质激素治疗，糖皮质激素剂量应根据病情轻重决定，剂量与其他结缔组织病治疗用法相同。肾小管酸中毒的患者主要是替代疗法，但是如果是新发病例，特别是肾脏病理显示为小管及其周围以炎性病变为主的，也可以考虑激素疗法或加免疫抑制剂的治疗，以泼尼松为例剂量0.5一lmg/（kg·d）。 　　（2）羟基氯喹：羟基氯喹—mg/d（6—7mg/（kg·d）），可以降低SS患者免疫球蛋白水平。在一些研究中也可以改善唾液腺功能。根据目前的临床资料，当患者除口眼干的症状外，还出现关节肌肉疼痛、乏力以及低热等全身症状时，羟基氯喹是一个合理的治疗选择。 　　（3）其他免疫抑制剂和免疫调节剂：对合并有重要脏器损害者，宜在应用糖皮质激素的同时加用免疫抑制剂，常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素及环磷酰胺，其中环磷酰胺最常用。对于出现神经系统受累或血小板减少的患者可用静脉用大剂量免疫球蛋白（IVIG）0.4g/（kg·d），连用3～5天，需要时可以重复使用。如果出现由pSS导致的中枢神经系统病变，应该采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗，同时应用环磷酰胺。对于合并原发性胆汁性肝硬化的患者应使用熊去氧胆酸治疗。 　　（四）生物制剂　自身反应性B细胞的异常激活是SS发病的重要因素之一。目前有越来越多的临床试验表明，使用抗CD20（美罗华）和抗CD22抗体进行B细胞清除治疗可以改善SS病情。 　　本病预后较好，有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤患者预后较差，其余系统损害者经恰当治疗大多病情缓解，甚至恢复日常生活和工作。 　　（五）干燥综合征和妊娠 　　由于抗SSA/抗SSB抗体可通过胎盘进入胎儿，因此SS患者妊娠后应定期对胎儿进行监测，若监测发现胎儿出现心率减慢，提示可能上述自身抗体对胎儿心脏作用而出现房室传导阻滞，则有必要进行进一步胎儿心电图监测。肯定有传导阻滞者应及时治疗。一般发现后应及时给胎儿母亲静注糖皮质激素，可使部分胎儿出生后的心率正常。胎儿的心脏传导阻滞呈永久性时则需应用起搏器维持心率。另外，抗SSA/抗SSB抗体进入胎儿，出生后可出现新生儿狼疮，但可以因抗体消失而痊愈。 　　（六）中医治则为滋阴润燥，常用药有水生角、丹参、紫草、绿豆、土茯苓、秦艽、玉竹、沙参、石斛等。

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