维生素D与自身免疫性甲状腺疾病

自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是一种T淋巴细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，主要包括桥本甲状腺炎（HT）和Grave病（GD），其发病机制尚不明确，可能与遗传、环境及免疫等有关。维生素D除具有调节骨和钙磷代谢，防治骨质疏松外，近年研究发现维生素D可能通过影响T淋巴细胞的增殖与分化，参与免疫调节，维持免疫内稳态。本文综述维生素D与AITD相关性的研究进展，旨在为AITD的预防与治疗提供新的思路。

血清维生素D缺乏正成为一个全球性的健康问题，即使在健康受试者当中。维生素D作为一种环境因素，参与了许多生物学过程，如对慢性疼痛的感知与感染的反应[1-2]等。维生素D受体在体内表达十分广泛，除在小肠、骨、肾脏等器官表达外，研究证实树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等也可表达[3-4]，提示维生素D可能作为一种免疫因子参与免疫调节过程。维生素D参与了多种自身免疫性疾病的发生与发展[3,5]，例如系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）、炎症性肠病、1型糖尿病等。自身免疫性甲状腺疾病（autoimmunethyroiddisease，AITD）是以甲状腺相关抗原暴露激活为特征的一种器官特异性的自身免疫性疾病，主要包括Graves病（Gravesdisease，GD）和桥本甲状腺炎（Hashimotothyroiditis，HT）。研究发现，低水平的维生素D与甲状腺自身抗体升高，甲状腺功能紊乱，甲状腺体积增大，异常的促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）水平及女性妊娠不良结局有关[6]。本文就维生素D在AITD的发病机制中的作用作一综述。

一、维生素D

1.维生素D及其受体：维生素D3是维生素D的一种重要活性形式，是一种脂溶性维生素。在人类当中，维生素D3主要是通过日光照射皮肤获得，部分从食物中获取，当维生素D3被吸收入血后，通过与维生素D结合蛋白相结合被运送至肝脏，在肝脏线粒体内被25-羟化酶系羟化为25-（OH）D3。25-（OH）D3转运至肾脏后，在肾脏近端小管上皮细胞内，被1，25-（OH）2D3-1α-羟化酶羟化为具有生物学活性的1，25-（OH）2D3，从而调节钙磷代谢。

维生素D通过与维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR）相结合，发挥许多生物学功能。VDR包括核受体（nVDR）和质膜受体（mVDR），其中nVDR是主要受体，为亲核蛋白，通过影响基因的表达调控相应蛋白的合成。在人体内，几乎所有的细胞和组织都存在VDR的表达[7]，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原提呈细胞[3-5]等，这就提示1，25-（OH）2D3，除调节钙磷代谢，还具有其他方面的一些作用。

2.维生素D与Th1、Th2：CD4+T细胞是人类免疫系统中一种重要的免疫细胞。CD4+T细胞在接受抗原刺激后可向着Th1、Th2等细胞亚群方向分化[8-9]。Th1细胞主要分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2）等细胞因子，主要参与细胞免疫应答，介导炎症反应和变态反应。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等多种细胞因子，促进B细胞的增殖、分化和抗体的形成，参与体液免疫应答。

自从发现激活的T细胞可表达VDR后，维生素D对T细胞的调控作用逐渐被证实。Th1与Th2之间处于免疫反应平衡状态，作为维生素D作用的靶点，维生素D可能参与维持Th1与Th2之间的相互平衡。Contorna等[10-11]通过研究发现当维生素D缺乏或者VDR传递信号减弱时，Th1细胞的活动增强，同时Th2及Treg细胞的活动减弱，从而诱导以Th1细胞为优势的免疫应答。维生素D3可选择性的抑制Th1细胞，尤其是Th1细胞分泌的细胞因子（IL-2、IFN-γ、TNF-α），研究发现[12]1，25（OH）2D3可上调Th2细胞和Treg细胞的活性，同时抑制Th1细胞活性。

二、AITD

AITD是一组T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病[13]，临床上主要以HT和GD最为常见，两者都有淋巴细胞的浸润与自身抗体的产生。

HT与Th1、Th2：HT是引起甲状腺功能减退的最常见的甲状腺疾病，HT患者中有10%～15%患有亚临床甲状腺功能减退，0.1%～2%为临床甲状腺功能减退症[14]。HT的发病机制仍不甲状腺组织中浸润，破坏甲状腺滤泡细胞造成甲状腺组织破坏，最后导致甲状腺功能减退症的发生[15]。Nanba等[16]在对已经确诊的HT甲状腺功能减退患者研究发现，重度HT患者外周血中Th1细胞要高于轻度HT患者，而Th2细胞要低于轻度HT组，也就是说重度HT组患者血清Th1/Th2要明显高于轻度HT组。文献报道[17]，当Th1与Th2之间的免疫平衡被打破，将会导致Th1细胞为主的自身免疫反应激活，从而破坏甲状腺组织导致HT患者甲状腺功能减退的发生与发展。

1.GD与Th1、Th2：GD是器官特异性自身免疫性疾病，TRAb是其特征性的表现，是甲状腺功能亢进症的最常见原因，约占全部甲状腺功能亢进的80%～85%。GD的发病机制不明，与遗传、环境、自身免疫有关。目前大多数人认为，多种免疫细胞及细胞因子参与GD的发病过程中，特别是T淋巴细胞及相关因子。

2.大量研究提出Th1细胞在GD发病的早期阶段起主要作用，可能与IFN-γ刺激诱导甲状腺上皮细胞分泌CXC趋化因子配体10（CXCchemokineligand-10，CXCL-10）有关[18]。CXCL-10是一种可趋化淋巴细胞的蛋白质，活化的T淋巴细胞为其主要靶细胞，介导Th1型炎症反应。文献报道[19]，初诊的GD患者血清CXCL-10水平显著增高，同时结果还显示CXCL-10与GD甲状腺功能亢进期具有明显相关性，给予甲巯咪唑（MMI）后，随着甲状腺功能的恢复CXCL-10的血清浓度也下降。Cakir等[20]多名研究者同样提出CXCL-10在GD发病中具有重要的作用。也有研究者提出GD是一种体液免疫为主的自身免疫性疾病，可能与Th2协助B细胞产生促甲状腺激素受体抗体（thyroidstimulatinghormonereceptorantibody，TRAb）有关，Ueda等[21]研究发现，GD患者外周血清IL-4淋巴细胞数目显著增多，通过体外实验发现，应用TSHR合成肽刺激外周淋巴细胞，IL-4的表达增加，提示Th2细胞在GD的发病过程中起到了重要的作用。我国学者冯学民等[22]通过研究发现，IL-4与TRAb呈正相关，说明在GD患者发病过程中，以分泌IL-4为主的Th2细胞参与B细胞成熟，使之产生TRAb。

三、维生素D与AITD

维生素D除调节钙磷代谢外，许多研究证实，维生素D参与了多种自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、炎症性肠病、1型糖尿病等。近几年越来越多的研究提示，维生素D参与了AITD的发生与发展。

1.维生素D与HT：越来越多的研究发现，HT患者血清维生素D相对缺乏。Tamer等[23]通过一项病例对照研究发现，桥本组患者的维生素D不足率达92%，正常对照组为63%，提示HT患者的维生素D水平要低于正常健康组，表明维生素D不足可能与HT的发病有关。高滴度的血清TPOAb和TGAb是HT患者特征性的表现，Mazokopakis等[24]对例（女性和38男性）甲状腺功能正常的HT患者进行研究发现，在所有受试对象中血清25（OH）D与TPOAb呈明显负相关，分析结果发现维生素D缺乏HT患者的TPOAb水平要高于维生素D充足的HT患者。同样，我国学者[25]在对中老年人群一次调查中也发现，甲状腺自身抗体阳性组人群的维生素D缺乏比例显著高于阴性组人群，提示维生素D缺乏可能是甲状腺自身抗体阳性的危险因素。除此之外，维生素D可能不仅参与了HT的发生，还可能影响了HT患者病程的进展，Bozkurt等[26]研究发现，血清维生素D浓度与HT的病程长短、甲状腺体积大小和甲状腺自身抗体高低具有明显相关性，提示维生素可能参与了HT及HT甲状腺功能减退的发生发展。

2.维生素D与GD：近年来不少学者证实维生素D也与GD存在相关性。有学者通过动物实验发现[27]，缺乏维生素D饮食的BALB/c小鼠，与正常饮食小鼠相比更易罹患GD甲状腺功能亢进。维生素D缺乏与GD的相关性同样在临床试验中被观察到，Yasuda等[28]通过小样本横断面研究发现，疗的患者血清TPOAb明显降低。亚组分析显示，与TSH＞10mIU/L的AITD患者相比，补充维生素D可以显著降低TSH≤10mIU/L的AITD患者血清TPOAb的水平，提示对于新诊断的AITD患者，补充维生素D可能有益于疾病的早期。因此，补充维生素D可能有益于AITD患者。在年多学科的国际讨论上[31]（内科学专家、心内科专家、肿瘤科专家以及自身免疫性专家）建议患有骨质疏松、慢性肾脏疾病、内分泌科疾病以及具有高危因素的患者补充维生素D，表明IU/d的摄入量是有效的及安全的。

本文来源：中华临床医师杂志

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