血清促甲状腺激素水平与乳头状甲状腺微小癌

本文原载于《中华医学杂志》年第12期

促甲状腺激素(TSH)通过甲状腺细胞上的TSH受体促进甲状腺细胞的增殖和分化，乳头状甲状腺癌(PTC)常常保留了对TSH的调控反应，TSH抑制治疗可以降低术后PTC的进展、复发和相关死亡。近年来有研究相继报道了随TSH水平增加，甲状腺结节中PTC患病率也增加，甚至TSH水平在正常范围内也是如此此，且高功能甲状腺结节中罕见甲状腺癌，故最近有学者提出TSH水平可能是甲状腺结节中PTC的危险因素，倘若如此，将意味通过检测TSH水平可以早期筛查PTC，通过控制TSH水平可以防治PTC。本研究以手术病理确诊的乳头状甲状腺微小癌(PTMC)和良性结节患者为研究对象，回顾性分析术前不同TSH水平与PTMC的患病比例、癌灶大小及淋巴结转移的关系，明确TSH水平与PTMC的相关性，现报道如下。

对象与方法

1．对象：连续收集年12月至年12医院因甲状腺结节行甲状腺大部或全部切除手术并符合纳入标准者例，术后病理为PTMC者例（PTMC组），良性结节者例（良性组）。纳入标准：(1)首次行甲状腺手术者，结节病理为PTC且单个病灶最大直径≤1cm或良性；(2)有完整的病历记录、病理描述；(3)术前2周内甲状腺血清学检查均在本院完成；(4)在北京地区长期居住。排除标准：(1)直径1cm的PTC和其他病理类型的甲状腺癌；(2)因Graves病、多结节性毒性甲状腺肿、自主高功能性腺瘤行手术者；(3)曾行头颈部放射性照射或甲状腺放射性碘治疗者；(4)目前服用甲状腺激素或抗甲状腺药物治疗者；(5)有甲状腺癌家族史者。

2．一般资料：年龄、性别、病程、居住生长地、就诊原因、查体、甲状腺疾病和治疗史、家族史、头颈部放射性照射史。

3．甲状腺血清学检查：采用化学发光法测定三碘甲状腺原氨酸(TT3)、甲状腺素(TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，采用美国贝克曼公司试剂盒。

4．术后病理：病理类型、癌灶大小、淋巴结转移。病理诊断由本院病理科按三级医师复片制进行。

5．统计学处理：采用SPSS19.0软件进行统计分析。计量资料中正态分布资料用x+s描述，组间比较采用U检验，非正态分布资料用M(Q1，Q3)描述，组间比较采用秩和检验，采用Pearson直线相关分析TSH与癌灶大小关系。计数资料的组间比较用X2检验或Fisher确切概率法，采logistic回归分析TSH与疾病的关系。P0.05为差异有统计学意义。

结果

1．两组患者TSH水平及一般资料比较：与良性组相比，PTMC组中位年龄较小，TGAb水平较高，其他各指标差异均无统计学意义（表1）。

2．按TSH水平分组后各组PTMC患病比例的比较：所有人组患者中，按人数大致相等的原则将在正常值范围的TSH水平(0.34~5.60mU/L)分为4组，另有TSH0.34mU/L组和TSH≥5.60mU/L组，共6组。比较不同TSH水平组PTMC患病比例，差异无统计学意义(X2=6.，P=0.)（表2）。

3．PTMC危险因素的logistic回归分析：所有人组患者中，以是否为PTMC为因变量，性别、年龄、病程、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb为自变量，分别进行单因素和多因素的logistic回归分析，结果显示仅年龄是PTMC的独立危险因素(OR=0.，95%C/:O.—0.,P=0.).4．TSH水平与癌灶大小相关性分析：PTMC患者中，用Pearson直线相关分析癌灶最大直径与病程、FT3、FT4、TSH、TGAb、TPOAb水平的相关性，结果显示仅TSH水平与癌灶大小呈正相关(r=0.，P=0.)。

5．TSH水平与淋巴结转移的相关性分析：PTMC患者中，按TSH水平进行分组，分组原则同上述，共6组，因TSH0.34mU/L和≥5.6mU/L组人数少，故与相邻组合并，比较各组淋巴结转移比例，差异无统计学意义(X2=3.，P=0.)（表3）。

讨论

PTMC是指肿瘤最大直径不超过1cm的PTC，往往在手术中发现，随着高分辨B超广泛使用和甲状腺结节手术率增加，PTMC的检出率越来越高。本研究旨在验证TSH水平是否是PTMC发生的独立危险因素，结果所有患者中不同TSH水平组间PTMC患病比例的差异无统计学意义，同样，良恶性两组TSH水平差异无统计学意义，所有人组患者中进一步行logistic回归分析也未发现TSH与PTMC患病有关，提示TSH可能未参与PTMC的发生，与Gerschpacher等报道一致。

此外，本研究还分析了PTMC患者中TSH水平与癌灶大小、淋巴结转移的关系，以期发现TSH水平是否与PTMC发展有关，结果提示TSH水平与癌灶直径大小呈轻微的正相关(r=0.，P=0.)，而病程、TGAb、TPOAb、FT3和FT4水平均与癌灶大小相关性无统计学意义，提示TSH可能参与了已存在的或临床前期的癌增长，缩短癌的潜伏期，但PTMC患者中不同TSH水平组间淋巴结转移比例的差异无统计学意义，TSH并未参与或促进癌对周围组织的侵袭，这与Zafon等6报道一致，但Sugitani等在未干预下随访例无症状PTMC患者平均6.5年，分析基线TSH水平和随诊期平均TSH水平与肿瘤大小变化的关系，结果无阳性关联，认为TSH水平未参与PTMC生长，但该研究人组患者PTMC诊断手段是甲状腺穿刺细胞学检查和超声，基线癌灶大小及随诊时癌灶大小变化以超声（大小变化≥3mm为增长）为评估指标，这些作为研究PTMC的方法均值得商榷。在人分化型甲状腺癌细胞上已发现了TSH受体，并对TSH促合成、增殖等作用有反应，术后PTC患者TSH抑制治疗减少PTC复发和发展的证据均间接支持了本研究的结果，即TSH可能参与了已存在肿瘤的增长。BRAF基因突变可导致PTC发生，在BRAFVE基因突变小鼠中发现高水平的TSH可以缩短BRAFVE诱导的PTC出现的潜伏期，加速PTC增长的速度，敲掉TSH受体后BRAFVE突变小鼠仍可进展为PTC，只不过肿瘤出现时间延长，浸润和复发的生物学行为减弱，给予TSH抑制治疗并不能阻止或延缓BRAF突变导致的癌发生，验证了TSH并不导致肿瘤的新发，但可以协同BRAFVE基因的作用，缩短肿瘤出现的时间，促进肿瘤的增长。

PTC发生与免疫功能的关系一直存在分歧。本研究中PTMC组的TGAb水平高于良性组，但两组TPOAb差异无统计学意义，相关及回归分析未见TGAb、TPOAb与肿瘤患病率和大小有关，提示免疫功能状态与肿瘤无关，TSH直接参与了PTMC的增长，与Fiore等¨o研究结果一致，其比较了TGAb阳性组和阴性组PTC患病率，结果发现差异无统计学意义，而TSH≥0.4mU/L多结节组PTC患病率高于TSH0.4mU/L组，提示TSH水平下降归因于甲状腺结节功能自主性，其也认为甲状腺免疫功能异常与PTC发生发展无关，甲状腺功能自主性可能是防止结节癌变的保护因素。PTC和桥本氏病有不同的TGAb抗原决定簇，TGAb水平增高可以是桥本氏病免疫功能紊乱的标志，也可以是肿瘤发展过程中甲状腺球蛋白表面抗原结构修改的免疫反应产物，本研究中血TGAb水平增高可能是后者的结果。

PTC的危险因素和发病机制尚未阐明，目前的发现支持PTC的发生发展是遗传和环境因素综合作用的结果，如基因突变、电离辐射等。本研究显示血清TSH水平与PTMC的新发无关，但可能参与了已存在PTMC的增长，而该作用与免疫功能无关。本研究是回顾性调查研究，该结论还需多中心大规模前瞻性研究进一步验证。

参考文献(略)

（收稿日期：-12-02）

（本文编辑：郭瑞）