一文读懂最新版新冠肺炎防治抗病毒药物

00年春节前夕，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）席卷全国，湖北省乃至全国多地启动重大突发公共卫生事件一级响应。抗击疫情是一场没有硝烟的战斗，每个人都在用不同的方式参与其中。医院药学部针对国家卫健委新冠肺炎诊疗方案中推荐的相关药物，对其适应症、用法用量、特殊人群用药、药品不良反应、禁忌症及使用注意事项等进行收集整理，以期为奋战在抗疫一线的临床医生提供用药参考。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐

1、抗病毒药物：

①要注意下述药物的不良反应、禁忌症以及药物相互作用等问题；

②　在临床应用中进一步评价目前所试用药物的疗效；

③　不建议同时应用3种及以上抗病毒药物，出现不可耐受的毒副作用时应停止使用相关药物；

④　对孕产妇患者的治疗应考虑妊娠周数，尽可能选择对胎儿影响较小的药物，以及是否终止妊娠后再进行治疗等问题，并知情告知。

药物名称

用法用量及疗程

备注

α-干扰素

成人每次万U或相当剂量，Bid，雾化吸入（加入灭菌用注射用水ml）

/

洛匹那韦/利托那韦

成人00mg/50mg/粒，每次粒，Bid，口服，疗程≤10天

/

利巴韦林

成人mg/次，每日-3次，静滴，疗程≤10天

建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联用

磷酸氯喹

18岁-65岁成人：1.体重50kg，mg/次，Bid，疗程7天；.体重50kg，第1-天mg/次，Bid，第3-7天mg/次，qd，疗程7天

心脏病患者

禁用（其他详见后文）

阿比多尔

成人00mg/次，每日3次，口服，≤10天

/

1.干扰素

（1）适应症

①　主要用于慢性病毒性肝炎（乙型、丙型等）、尖锐湿疣、白血病等

②《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐用于COVID-19的治疗。

（）用法用量

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》：推荐α-干扰素雾化吸入（成人每次万U或相当剂量，加入灭菌用水ml，每日次）用于COVID-19的治疗。

近期，四川省医学科学院、医院单位等通过检索国内外期刊数据库、相关国家疾控中心网站、国家卫健委网站等发现：①皮下注射α-干扰素的早期使用，尽可能在确诊冠状病毒感染后48h使用，随着用药时间与确诊时间的延长，有效率降低，因此尽可能早治疗。②干扰素的各种类型之间治疗效果无显著性差异。③皮下注射α-干扰素与利巴韦林联合使用在个别研究中证实有效，但需要警惕其不良反应。不良反应多为可耐受的血红蛋白下降，转氨酶升高，淀粉酶升高，但多数不影响治疗。但是，该研究为循证快速评估，因指南和临床研究异质性较大且文献质量不高，无法定量分析。

（3）特殊人群用药

①　儿童：普通型病例每次10万～0万IU/kg，重型0万～40万IU/kg，加入生理盐水3ml～5ml，雾化，bid。湖南省发布的《儿童新冠肺炎临床诊断与治疗专家共识（试行第一版）》中提到慎用于新生儿及月龄以下小儿，因目前尚无雾化吸入重组人IFNα的临床研究报告；

②　妊娠期妇女：FDA妊娠分级：C。孕期使用该药有阻碍胎儿生长发育的风险，应充分告知；

③　哺乳期妇女：哺乳期分级：L3。不明确其是否能通过乳汁分泌，故哺乳期妇女慎用；

④　肝功能不全：全身使用有肝毒性风险，肝功能不全者应谨慎，文献中提到雾化IFN-αb与皮下给药相比生物利用度不到1%，故雾化时建议监测肝功能的变化；

⑤　肾功能不全：重组人干扰素αb全身应用时，若血清肌酐mg/dL（即.8ummol/L）时应停用,文献中提到雾化IFN-αb与皮下给药相比生物物利用度不到1%,故雾化时建议监测肾功能的变化。

（4）主要不良反应

既往全身使用α-干扰素对慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的抗病毒治疗，存在较多不良反应：

①　流感样症状，如发热、寒战、头疼、乏力、肌肉酸痛、关节痛等，大部分可耐受；

②　骨髓抑制，表现为粒细胞及血小板计数减少，停药可自行恢复；

③　神经精神系统症状，如焦虑、抑郁、兴奋、精神病等；

④　诱发自身免疫性疾病，如皮肤黏膜病变、甲状腺功能异常、糖尿病；

⑤　其他少见的不良反应，如诱发间质性肺病、视网膜病变、体重减轻、腹泻、脱发、耳鸣等。

（5）禁忌症

α-干扰素雾化给药的禁忌证资料较缺乏，参考说明书中基于皮下注射给药的资料，下述人群为禁忌使用：

①　未控制的自身免疫性疾病患者；

②　患有严重心脏疾病，失代偿性肝病、肾功能不全（CrCL50mL/min），骨髓功能不正常者；

③　癫痫及中枢神经系统功能损伤者；

④　孕妇。

（6）α-干扰素用于雾化吸入的注意事项

①雾化过程中应注意避免接触眼睛；

②　α-干扰素为基因重组蛋白，且部分制剂辅料中含有白蛋白，对热不稳定，不建议采用超声雾化；

③　注意α-干扰素不可与某些酶(如糜蛋白酶)、乙酰半胱氨酸及异丙托溴铵同时雾化；

④　α-干扰素雾化吸入不可选用干扰素滴眼剂、滴鼻剂、气雾剂、喷雾剂及长效注射用制剂；

⑤　辅料成分中含有防腐剂(如酚、苯甲醇、苯甲酸及其化合物或亚硝盐等)的α-干扰素（如：聚乙二醇干扰素α-a注射液（进口）、重组人干扰素α-a注射液（国产））不适宜用于雾化吸入，以避免诱发哮喘，造成呼吸道黏膜的损害；

⑥　《重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识》中指出，相对于全身用药，重组人干扰α-1b雾化吸入在儿童中使用不良反应较少，偶见低度发热，且为一过性，一般无需对症处理。此外，干扰素如雾化吸入可能对鼻、咽、胃肠道存在刺激，可能出现恶心、呕吐、口腔炎症等反应。

（7）药物相互作用

①α-干扰素可能会通过降低肝内微粒体细胞色素酶P的活性影响氧化代谢过程，与茶碱合用，体内茶碱清除率降低，血清茶碱水平增加一倍，合并用药，必须监测血清茶碱浓度，必要时调整剂量；

②α-干扰素与中药小柴胡汤联合使用时，肺浸润、局限性肺炎和肺炎的风险增加；

③　重组人干扰素α-b与齐多夫定合用，可协同增强对白细胞的不良反应，同时增加剂量依赖性中性粒细胞减少症的发生率，聚乙二醇干扰素α-a与齐多夫定合用增加外周神经病变的风险，尚无足够证据表明联用的疗效优于单用齐多夫定，故α-干扰素不可与齐多夫定合用；

④　重组人干扰素α-b与阿昔洛韦、碘苷、安西他滨合用具有协同作用。

⑤　与抗癫痫药、抗结核药、红霉素、米诺环素等对肝功能有影响的药物合用有潜在的肝脏毒性风险，有肝病史者应密切监测肝功能。

、洛匹那韦/利托那韦（克力芝）

（1）适应症

①　主要与其他抗逆转录病毒药联合用药，治疗HIV感染；

②　SARS的治疗；

③《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐用于COVID-19治疗。

注：00年月《中华传染病杂志》上发表的《洛匹那韦利托那韦和阿比多尔用于治疗新型冠状病毒肺炎的有效性研究》对上海市公共卫生临床中心收治的确诊为新型冠状病毒肺炎例患者进行的回顾性研究表明，目前未能证实洛匹那韦/利托那韦对新冠肺炎有效。

（）用法用量

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》：推荐洛匹那韦/利托那韦口服（成人00mg/50mg/粒，每次两粒，每日两次，疗程不超过10天）用于COVID-19的治疗。

①　对于洛匹那韦/利托那韦片剂应整片吞服，不能咀嚼或压碎(不能压碎鼻饲)，否则疗效降低，可伴或不伴食物服用；

②　口服溶液每毫升分别含有洛匹那韦/利托那韦80mg/0mg，注意剂量换算（口服溶液.5ml相当于片剂1片的量）为了增加药物吸收，必须与食物同服；

③　重症患者鼻饲可选用口服溶液，但不得使用聚氨酯材质管道，可以使用PVC和硅胶管，减少对药物的吸附；

④　口服溶液中含有乙醇（4.4％）和丙二醇（15.3％），注意与头孢菌素合用时引起的双硫仑反应。

（3）特殊人群用药

①　儿童：参考HIV治疗，最小适用年龄为6个月（超中国药品说明书用药），根据体重或体表面积计算剂量（最大日剂量≤mg洛匹那韦/00mg利托那韦）；

*口服溶液剂型更适合儿童。(注：当无口服溶液剂型时，一项研究提示可用每次洛匹那韦00mg/利托那韦50mg，Bid作为儿童标准剂量)

人群特征

剂量

用法

6月≤年龄＜18岁

体重＜15kg

每次洛匹那韦1mg/kg（利托那韦3mg/kg）

或每次洛匹那韦30mg/m（利托那韦57.5mg/m）

Bid

6月≤年龄＜18岁

15kg≤体重≤40kg

每次洛匹那韦10mg/kg（利托那韦.5mg/kg）

或每次洛匹那韦30mg/m（利托那韦57.5mg/m）

Bid

6月≤年龄＜18岁

体重＞40kg

每次洛匹那韦mg/利托那韦mg

Bid

②　妊娠期妇女：妊娠药物分级为C级。每次洛匹那韦mg/利托那韦mg，Bid，且产后无需剂量调整，禁止使用口服液；

注：美国卫生与公共服务部（HHS）围产期指南中建议：在孕14周后，常规剂量可能达不到有效浓度，可考虑调整剂量为每次洛匹那韦mg/利托那韦mg，Bid；或每次洛匹那韦mg/利托那韦15mg，Bid。（注意：由于片剂不可掰开服用，因此调整剂量时，需使用较小规格的片剂mg洛匹那韦/5mg利托那韦进行调整。）

③　哺乳期妇女：服药期间需暂停母乳喂养；

④　老年人：无相关证据文献；

一项个案报告提示，60岁以上的老年患者常规剂量可能出现肾功能减退、全身肌肉疼痛及代谢性骨病等不良反应，建议调整剂量为洛匹那韦mg/利托那韦75mg。（注意：由于片剂不可掰开服用，因此调整剂量时，需使用较小规格的片剂mg洛匹那韦/5mg利托那韦进行调整）

⑤　肝功能不全：依据Child-Pugh对肝功能的分级，A级使用常规剂量，B级使用时须谨慎，缺乏相关推荐证据，C级禁用；

⑥　肾功能不全：因本药经肾脏的清除率极低（＜10%），故可按照常规剂量治疗。由于该药血浆蛋白结合率高（98-99%），故不太可能被血液透析或腹膜透析清除。

（4）主要不良反应

该药作为抗病毒药物毒副作用相对较高，其不良反应包括腹泻（7%-8%）、高血糖、高血脂、心率失常、肝功能异常等，其严重不良反应还包括诱发胰腺炎等致命性疾病。以下列举常见不良反应:

①　感染或传染病：上呼吸道感染（极常见，14%）、下呼吸道感染（8%）、蜂窝组织炎、毛囊炎和疖在内的皮肤感染（常见）；

②　血液及淋巴系统异常：贫血、白细胞减少，嗜中性白血球减少症、淋巴结病（常见）；

③　免疫系统异常：超敏反应，包括荨麻症和血管性水肿（常见）；

④　内分泌异常：性腺功能减退症（常见）；

⑤　代谢和营养异常：包括糖尿病在内的血糖异常，高甘油三脂血症（3%-36%），高胆固醇血症（3%-39%），体重下降食欲减退（常见）；

⑥　精神异常：焦虑（常见）；

⑦　神经系统异常：头痛（包括偏头痛），神经病变（包括外周性神经病变），头晕，失眠（常见）；

⑧　血管系统异常：高血压(常见)；

⑨胃肠功能紊乱：腹泻（7%-8%）、恶心（极常见，5%-16%）、胰腺炎，胃食管反流病，肠胃炎和结肠炎、呕吐（儿童1%；成人%-7%）、腹痛（上腹和下腹）（1%-11%）、腹胀、消化不良，痔疮，胃肠气胀（常见）；

⑩　肝胆异常：肝炎，包括AST（3/4级：1%-11%）、ALT（10%-9%）和GGT增高（常见）；

?　皮肤和皮下组织异常：包括面部损毁症在内的获得性脂代谢障碍，包括丘疹在内的皮疹（儿童1%；成人≤5%），包括湿疹和皮疹脂溢在内的皮炎/皮疹，盗汗，瘙痒（常见）；

?　骨骼肌肉和结缔组织异常：肌痛，包括关节痛和背部痛在内的骨骼肌肉痛，肌肉异常，例如虚弱和痉挛（常见）；

?　生殖系统和乳腺异常：勃起功能障碍，月经紊乱-闭经，月经过多（常见）；

?全身性异常和用药部位情况：疲乏，包括无力（常见）。

注：《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中强调：要注意洛匹那韦/利托那韦相关腹泻、恶心、呕吐、肝功能损害等不良反应，同时要注意和其他药物的相互作用。

（5）禁忌症

①洛匹那韦/利托那韦是细胞色素P异构体CYP3A的抑制剂。不能与那些依赖CYP3A进行清除的药物，且其血药浓度过高会引起严重的不良反应和/或致命不良事件的药物同时合用。

②美国FDA于年6月15日批准雅培公司的洛匹那韦利托拉维的说明书修订：在中增加：雷诺嗪与本药合用有潜在严重和/危机生命的反应，禁止合用。

③本品禁用于重度肝功能不全的患者。

（6）注意事项

①　甘油三酯和胆固醇基础水平较高或有血脂异常史者慎用；

②　潜在的结构性心脏病、传导系统异常、缺血性心脏病、心肌病患者(增加出现心脏传导异常的风险增加出现)应慎用；

③　伴有先天性长QT综合征、低钾血症和/或正在使用其他延长QT间期药物（如氯苯那敏、奎尼丁、红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、氟喹诺酮类、三唑类抗真菌药物）的患者，应避免使用该药。若需使用，应进行心电监护。

④有胰腺炎患者需警惕胰腺炎复发，且甘油三酯显著升高的患者发生胰腺炎的风险增加。如果出现胰腺炎的症状如恶心、呕吐、腹部疼痛，需停药；

⑤　有潜在肝病（乙肝或丙肝）、肝功能损害或肝酶明显升高的患者肝毒性发生风险进一步增加，用药期间需要密切监测肝功能（如AST、ALT、γGT），如果肝功能损害进一步加重，需停药。

⑥　洛匹那韦/利托那韦经肾脏清除率极低（＜10％），因此，肾功能不全患者不会发生血药浓度升高；

⑦　由于洛匹那韦和利托那韦具有很强的蛋白结合能力（98％-99％），因此血液透析和腹膜透析不会显著影响其清除。

⑧　口服溶液剂型的辅料中含有高浓度的酒精，需警惕双硫仑反应。

（7）药学监护

①　治疗前及治疗期间密切监测肝酶，潜伏性慢性肝炎或肝硬化患者应增加对胆红素、血清白蛋白、AST或ALT的监测，尤其在治疗开始后的最初数月；

②　治疗前及治疗期间定期监测三酰甘油、胆固醇；

③　监测血常规、降钙素原、超敏C反应蛋白、凝血功能、电解质、病毒载量、CD4细胞计数、血糖。

（1）适应症

①　主要用于病毒性呼吸道感染；

②　《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐用于COVID-19的治疗。

（）用法用量

依据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》：推荐利巴韦林静脉输注（建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，成人mg/次，每日-3次静脉输注，不超过10天）用于COVID-19的治疗。

药品说明书中建议利巴韦林终浓度为1mg/ml，根据相关文献对于限制液体的患者，终浓度不超过5mg/ml。

（3）特殊人群用药

①　儿童：目前新冠肺炎尚缺乏详细的研究资料。既往用法：按体重一次5～7.5mg/kg，一日次；

②　妊娠期妇女：妊娠药物分级为X级，孕妇禁用；

③　哺乳期妇女：服药期间需暂停母乳喂养；

④　老年人：尚未在65岁以上老年患者中进行充分的临床研究；老年患者使用本药发生贫血的可能性大于年轻患者，因老年人肾功能多有下降，容易导致蓄积，故不推荐老年患者使用；

⑤　肝功能不全：肝功能异常者慎用；

⑥　肾功能不全：肌酐清除率50ml/min的患者，不推荐使用。

（4）主要不良反应

利巴韦林在发挥治疗作用时，不良反应明显：

①　中枢神经系统：疲劳、头痛（41%-69%）、焦虑、烦躁不安等；

②　皮肤黏膜：皮肤病、脱发、皮疹、瘙痒等；

③　内分泌及代谢：儿童或青少年出现生长抑制、体重减轻；

④　胃肠道：厌食、恶心、呕吐、腹泻等；

⑤　血液或肿瘤：中性粒细胞减少（8-40%）、贫血、溶血性贫血（11%-35%）；

⑥　呼吸系统：类似流感的症状、上呼吸道感染、呼吸困难；

⑦　肝功能：血清胆红素升高（10%-3%）、血清谷丙转氨酶升高、肝肿大；

⑧　神经肌肉和骨骼：虚弱、肌痛、肌肉骨骼疼痛、关节痛。

⑨其中贫血可能与剂量呈现相关性，多在用药后1-周发生。

医院的郭洁茹、赵丽等对例利巴韦林不良反应/事件进行分析，利巴韦林引起的ADR/ADE涉及7种剂型，注射液占比最多(84.1％)；ADR/ADE在各年龄组段均有分布，男性略高于女性；所致ADR/ADE临床表现复杂多样，但主要为皮疹和过敏样反应，严重者可出现过敏性休克和血液系统损害。

（5）禁忌症

①　孕妇或有备孕意向的妇女禁用，有致胎儿畸形和死亡的风险，在体内停留时间较长，男女必须停药6个月以上才能怀孕；

②　有利巴韦林过敏史的患者禁止使用；

③　严重贫血患者（如地中海贫血或镰状细胞贫血）、不稳定心脏病或痛风（需特别注意）；

④　活动性结核患者：此类患者不宜使用利巴韦林；

⑤　肝功能不全患者慎用，肾功能不全患者应根据肌酐清除率调整用法用量。

（6）注意事项

①　血常规；

②　生化检查：肾、肝功能、血糖、电解质（特别包括血钙、血磷与血镁值）；

③　妊娠监测：每月监测一次，直到停药后6个月；

④　心电图；

⑤　甲状腺功能尤其TSH。

（7）药物相互作用

①　禁联用：与齐多夫定同用时有拮抗作用，可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定；

②　慎联用：与拉米夫定合用可导致致命或非致命的乳酸性酸中毒；与去羟肌苷联用可能导致线粒体毒性风险增加，导致乳酸性酸中毒、致命的肝功能衰竭、周围神经病变、胰腺炎；与硫唑嘌呤合用可增加硫唑嘌呤诱导的骨髓中毒的风险。

4、磷酸氯喹

（1）适应症

①用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟。并可用于疟疾症状的抑制性预防。也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病（如日晒红斑）等；

②《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》推荐用于COVID-19的治疗。

（）用法用量

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》：推荐18岁-65岁成人：1、体重50kg，mg/次，Bid，疗程7天；、体重50kg，第1-天mg/次，Bid，第3-7天mg/次，qd，疗程7天。

注：磷酸氯喹mg每日1次或50mg每日次，疗程超过周的安全可靠的，但mg/次bid用药10天的安全性资料目前尚不明确，建议在新冠肺炎治疗中应注意监测血钾（中毒时出现低血钾）、血糖（可能出现低血糖）、有无肌力下降、有无锥体外系反应、有无癫痫、有无视力障碍、有无听力下降、有无心衰，出现建议停药。有研究发现，磷酸氯喹的安全剂量是mg/天。0mg的有毒剂量只能使用1天。对于体重轻的患者和儿童，给与磷酸氯喹0mg/天，毒性太大。需要