疾病导论系列l特纳综合征机制

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CK：特纳综合征除常规内分泌诊疗外，尤其需要注意心血管伴发疾病.....

CKs?EndocrineNotesNRE

疾病导论系列

特纳综合征

TurnerSyndrome

陈康编译

摘要

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特纳综合征是一种罕见的女性疾病，通常与嵌合核型中一条X染色体的完全或部分缺失有关。特纳综合征可有身材矮小、青春期延迟、卵巢发育不良、高促性腺激素性性腺功能减退症、不孕症、先天性心脏畸形、内分泌疾病如1型和2型糖尿病、骨质疏松症和自身免疫性疾病。与普通人群相比，特纳综合征的并发症发生率和死亡率有所增加，并且在生命的所有阶段涉及多个器官，因此有必要采用多学科方法进行诊治。此病通常有明显的表型，但诊断延迟可能很大，平均诊断年龄约为15岁。目前已经取得了许多重要的临床进展，涵盖了与特纳综合征女孩和成人诊治有关的所有专业领域。在这里，本文涉及特纳综合征的遗传和基因组机制、相关疾病和多学科患者管理方法的进展，包括生长激素治疗和激素替代治疗。

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要点

特纳综合征是一种罕见的疾病，由完全或部分缺失的X染色体引起；此病诊断常常被延迟。

生长通常受到影响，矮身材可以用生长激素和氧雄龙（oxandrolone）治疗，通常会导致最终身高的大幅增加。

先天性心脏异常很常见，每个特纳综合征女性都应该至少看一次心脏病专家。

大多数特纳综合征妇女患有原发性或继发性高促性腺激素性性腺功能减退症，这需要用激素替代治疗。

与普通人群相比，患有特纳综合征的妇女的发病率和死亡率有所增加，所涉及的疾病种类繁多，需要随着个体年龄的增长保持警惕。

特纳综合征的最佳诊治需要一个多学科团队，该医院的框架内。

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特纳综合征是一种罕见疾病，其特征是女性高促性腺激素性性腺功能减退症、不孕症、身材矮小、内分泌和代谢紊乱、自身免疫性疾病风险增加以及心血管疾病等其他疾病(图1)（相关指南可见Eur.J.Endocrinol.,G1–G70().）.这种情况与完全或部分缺失的X染色体有关，大约年前由三名独立的临床医生Seresevskij、Ullrich和Turner首次描述（Hum.Genet.38,–().）。对特纳综合征的研究继续揭示新发现和见解，特别是关于成人状况和最佳终身治疗策略。尽管在取得进展，但许多问题仍然没有得到回答；例如：

特纳综合征的遗传基础、

如何改善其诊断、

起始激素替代治疗的最佳年龄、

随着特纳综合征患者年龄的增长激素替代治疗的最佳途径和剂量，

最佳生育治疗或内源性生育潜力的维持，

最佳护理设置等。

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特纳综合征的潜在发病机制目前正在阐明，对这些复杂机制的更好理解可能导致病理生理学、治疗、新药开发甚至特定相关疾病的预防方面的新突破。本文会讨论遗传学的进展，这涉及一个更复杂的模型来理解儿童和青少年的生长、青春期诱导以及特纳综合征患者相关疾病的发生。此外，本文会强调某些证据的积累，如关于先天性和获得性心血管疾病、相关内分泌疾病(如2型糖尿病(T2DM)和自身免疫性疾病)的治疗以及向成人护理的最佳过渡的证据。本文还讨论多学科设置的必要性，以实现特纳综合征妇女的最佳护理，包括社会和神经认知缺陷以及教育和性困难的管理。最后，会强调适当的医学治疗的重要性，包括增加最终身高的生长激素(GH)治疗和实现女性化和降低性腺功能减退风险的性激素替代治疗。

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图1特纳综合征表型和当前基因组理解

图中描述目前对特纳综合征基因组学的理解，结合最近基因组学结果。此外，还列出了表征特纳综合征表型的疾病。箭头描绘了可能的、但未被证实的途径。蓝色部分突出显示了与特纳综合征发病机制有关的基因和机制，这些基因和机制可能存在但尚未得到证实。

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机制和遗传学

核型

特纳综合征妇女可能表现出不同的核型，无论何种核型，都会缺乏X染色体物质，并导致临床综合征的发生。核型包括45，X(一条X染色体完全缺失)及其嵌合体(例如45，X/46，XX；45，X/47，XXX)，可存在等臂染色体（isochromosome）p臂或q臂等染色体，环状染色体（ringchromosomes），或者存在Y染色体物质和其他更复杂的核型。大约40-50%的特纳综合征妇女具有45，X染色体组型，15-25%具有45，X/46，XX的嵌合体，20%的妇女具有等臂染色体，并且在少数妇女中存在环状X染色体。此外，10-12%的女性有不同数量的Y染色体物质；在这些女性中，约3%呈现45，X/46，XY（Clin.Endocrinol.66,–().；Clin.Endocrinol.87,–()）。

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相关基因

到目前为止，性染色体上只有一个基因SHOX(编码矮身材同源盒蛋白)明确被认为与特纳综合征的表型有关，该基因位于X和Y染色体的假常染色体1区。SHOX逃逸X失活和SHOX表达减少可解释与特纳综合征相关的部分生长缺陷（Nat.Genet.16,54–63()）。此外，SHOX单倍体充分性通常与脊柱侧凸、小颌畸形、高腭弓、Madelung（马德龙）畸形和腿长缩短(但坐姿正常)的存在有关（Mol.Syndromol.7,3–11()）。SHOX基因产物调节生长板中软骨细胞的增殖和成熟（Endocr.Rev.37,–()），控制NPPB(编码利钠肽B)和FGFR3(编码成纤维细胞生长因子受体3)的表达，并与SOX5、SOX6和SOX9(编码参与决定细胞命运的转录因子的SRY相关高迁移率族盒家族成员)和其他基因相互作用。

特纳综合征中二叶主动脉瓣和主动脉扩张的频繁发生(BOX1)可以通过两项研究来解释。第一，X染色体基因TIMP1(编码基质金属蛋白酶1的组织抑制剂；这种基因逃脱X-失活)，这种情况与一种旁系同源基因(位于22号染色体上的TIMP3)的特定风险等位基因的存在一起出现，似乎可解释特纳综合征的妇女二叶主动脉瓣和主动脉扩张风险增加了10倍以上的情况（PLOSGenet.14,e7692()）。此外，与46,XX女性相比,TIMP1基因在特纳综合征女性中包含几个不同的甲基化位点（Sci.Rep.6,()）。上述这些发现似乎有相通的地方，并且TIMP1也与主动脉瘤的形成有关（Prog.Mol.Biol.TranslSci.,–()）。观察表明，特纳综合征增加主动脉功能障碍的风险需要两个事件:第一，丢失一条X染色体，导致TIMP1只有一个拷贝；第二，风险TIMP3等位基因的存在。然而，该模型需要在功能研究中验证。有趣的是，这些遗传变化并不能解释特纳综合征中的任何其他表型特征（PLOSGenet.14,e7692()）。

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BOX1

与特纳综合征相关的心脏定义

双叶主动脉瓣（Bicuspidaorticvalves）

正常情况下应为三叶主动脉瓣，而由于遗传性心脏病原因，当两个瓣膜融合成一个瓣膜时，就会出现二叶主动脉瓣，约占总人口的1-2%。

主动脉扩张（Aorticdilation）

当主动脉直径大于正常直径的1.5倍时，出现主动脉扩张。它可能是主动脉夹层的先兆，被视为这种情况的危险因素。

交感迷走模式（Sympathovagaltone）

交感神经系统和迷走神经(副交感神经)系统以相反的方向调节心率和血压，维持正常的交感神经张力。然而，在不同的疾病状态下，当交感神经或迷走神经活动或两者都改变时，交感神经张力也会改变。

主动脉缩窄（coarctationoftheaorta）

主动脉狭窄或缩窄是一种先天性主动脉疾病，通常见于动脉导管插入处。它与几种先天性心脏病有关。

肺静脉异常引流（Abnormalpulmonaryvenousdrainage）

正常情况下，四条肺静脉都与左心房相连。肺静脉异常引流是一种先天性缺陷，肺静脉引流至右心房或上腔静脉，造成饱和血液从左向右分流。

主动脉下梗阻（Subaorticobstruction）

主动脉下梗阻是左心室流出道的狭窄，要么是由于主动脉瓣下的架子状结构，要么是由于主动脉下隧道，在该隧道中，从左心室底部到主动脉瓣的整个心脏区域都变窄。

二尖瓣发育不良（Mitralvalvedysplasia）

二尖瓣发育不良是所有先天性二尖瓣疾病的总称。在特纳综合征中，最常见的是降落伞二尖瓣疾病，在这种疾病中，所有的腱索都从一个单独的乳头肌分开。这可以与二尖瓣上狭窄一起看到，二尖瓣上方的环状结构导致狭窄。

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表观遗传学和RNA表达

年和年对特纳综合征患者血液中表观遗传学和RNA表达的研究，发现此前认为与该疾病无关的一些常染色体基因（Clin.Epigenet.7,76()）；这些发现可能与特纳综合征的遗传学概念思维有关。特纳综合征基因组是全局（全身）低甲基化的，与46、XX和影响X染色体基因和常染色体基因的RNA表达变化的女性相比，高甲基化区域较少。值得注意的是，逃逸基因是X染色体上已知能逃脱X失活的基因，由于45，X女性只有一条X染色体，逃逸基因被认为是解释特纳综合征部分表型的可能候选基因。

已知的逃逸基因，如RPS4X和JPX，以及其他X染色体基因(CD40LG和KDM5C)，在特纳综合征患者中有差异表达。值得注意的是，KDM5C(编码赖氨酸特异性脱甲基酶5C)参与神经元基因的转录抑制，并可能在特纳综合征的独特神经认知特征中起作用（Sci.Rep.6,()）。此外，RPS4X(编码核糖体蛋白S4)在此前已经被认为与特纳综合征有关（PLOSONE9,e076()；BMCGenomics14(Suppl.5),8()），因为基因产物参与多蛋白复合物，其转录对剂量敏感。此外，RPS4X有一个Y旁系同源词(RPS4Y)，因此可以发挥作用，因为它通常在女性和男性中都有两个拷贝。

逃逸基因被认为是高度剂量敏感的（GenomeRes.28,–()），归因于假定的关键基因调节作用（Nature,–()）或参与多蛋白复合物（Proc.NatlAcad.Sci.USA,–()）。然而，RPS4X在特纳综合征中的确切作用尚不清楚。值得注意的是，JPX(编码一种非蛋白质编码RNA)是一种激活XIST(X-非活性特异性转录物)的RNA开关，因此参与了X-失活（CellDev.Biol.90,–()）。JPX在特纳综合征中的下调与45，X的特纳综合征中没有发生X失活的事实一致。然而，在特纳综合征的镶嵌核型中，X失活通常发生在例如具有45，X/46，XX核型的细胞的46，XX部分。

与46、XX的女性相比（Sci.Rep.6,()），特纳综合征女性中其他四个逃逸基因(KDM6A、UBA1、STS和USP9X)的甲基化差异较大。值得注意的是，KDM6A(编码组蛋白去甲基化酶)与46，XX的女性相比也有差异表达，并有一个已知的Y等位基因，这对于多能性重建和生殖细胞发育具有重要意义，并已知与歌舞伎综合征（Kabukisyndrome）有关（Hum.Mutat.34,–()）。有趣的是，歌舞伎综合征与先天性心血管畸形有关，这与特纳综合征类似。

此外，KDM6A可能参与了特纳综合征的性腺发育不良。年的一项研究发现，Klinefelter综合征(另一种高促性腺激素性性腺功能减退症的综合征，Sci.Rep.8,())中KDM6A有差异表达。此外，年对45,X，46,XY，46,XX，47,XXX，47,XXY和47,XYY核型个体的研究（Proc.NatlAcad.Sci.USA,–()）显示了一般的性染色体对KDM6A表达的影响。在后一项研究中，研究人员发现，与46,XX女性相比，45,X女性的一些X连锁基因明显上调，这与以前认为逃避X失活的X连锁基因表达减少的观点相反。此外，一项研究表明，常见和罕见的拷贝数变异通常在特纳综合征中更常见，这可能解释了先天性心脏病等特征。例如，如果一个或多个参与心脏正常胚胎发生的基因以多拷贝形式存在，基因产物的增加会干扰正常发育。拷贝数变异的存在也可以解释在特纳综合征中看到的部分表型变异22；这项研究的作者认为特纳综合征与一种染色体维持的细胞缺陷有关（Am.J.Med.Genet.A,–()）。而其他小组的研究发现，IL3RA(编码IL-3受体的一个亚单位)和CSF2RA(编码结肠刺激因子2的异二聚体受体的α亚单位)，位于X染色体的假常染色体1区，在特纳综合征妇女中与在46，XX妇女中有差异甲基化，且推测IL3RA可能与特纳综合征中自身免疫性疾病的风险增加有关（Autoimmun.Rev.11,A–A()；Clin.Exp.Immunol.,–()）。此外，以前的研究发现CSF2RA与早期宫内致死有关（PLOSONE4,e5()），而也可能与45,X染色体组型胎儿自然流产风险显著增加有关。

特纳综合征中基因型对表型影响的复杂情况开始出现，伴随着表观遗传的变化、RNA表达的改变和蛋白质-蛋白质的变化。这些变化的确切影响以及其他基因组机制仍有待阐明。重要的是，基因组时代的思维模式已经从