肿瘤患者自身免疫疾病并非免疫检查点抑制剂

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目前大概有11.3%至24.6%的肿瘤患者有自身免疫性疾病（PAD），且PAD被认为是患者接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗发生严重irAEs的潜在危险因素，PAD患者通常被排除在ICIs的临床试验之外。由于担心PAD的恶化、可能导致严重irAEs或者影响ICIs的疗效，医生在临床诊疗中可能并不愿意在合并PAD的肿瘤人群中使用ICIs。那么PAD对ICIs治疗的安全性和有效性有多大的影响，是否有研究能够回答这一临床问题？

曾有关于对这类患者的ICI治疗的系统综述，但样本量少，且收录的主要是病例报告，通常文章将重点放在不良事件的发生上。最近，医院张卓莉教授团队在AutoimmunityReviews杂志上发表的一项荟萃分析将试图回答这个临床问题。该项研究旨在评估伴PAD的癌症患者接受ICIs治疗的安全性及有效性，并探讨不同PAD涉及的受累器官、基线时是否处于PAD的活动期、是否应用免疫抑制剂治疗等因素对该安全性和有效性的影响。研究共纳入了14篇符合要求的已发表文献，共例患者，主要涉及转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌、尿路上皮癌等肿瘤类型。所纳入研究涉及的PAD类型广泛，主要包括类风湿关节炎（RA）、银屑病和/或银屑病关节炎（PsO/PsA）、自身免疫性甲状腺炎（AIT）和炎症性肠病（IBD）。在ICIs治疗开始时接受免疫抑制剂治疗或处于PAD活动期的患者比例分别为14%-73%和0%-57%。从确诊PAD到启动ICIs治疗的时间间隔为2.5～13.5年，患者平均随访时间范围为8.0～16.8个月。

ICIs治疗合并PAD的肿瘤患者所发生不良事件通常可控

在14项研究中，例PAD患者中识别到例PAD加重事件或新发irAE，发生率约为55%。其中，各项研究中的PAD病情加重（flare事件）或新发irAE的发生率在36%-86%之间。综合数据显示，PAD的加重、新发irAE或任何级别的上述两种情况的发生率为60%，各研究之间有明显的异质性。一般来说，PAD的病情加重和新发irAE很容易控制，大部分患者接受口服类固醇和类固醇减量制剂（如甲氨蝶呤）即可控制，只有少数患者需要静脉注射类固醇或更高水平的免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）。因PAD的加重和新发irAE而永久停止ICIs治疗的比例在7%到14%之间。

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单独分析显示，在13项研究中共观察到次PAD病情加重，发生率为40%～80%不等。汇总分析显示，PAD加重的发生率为35%，有明显的异质性。在纳入的研究中，PAD加重发生的中位时间在14到73.5天之间，多数为1-2级，经支持治疗或口服类固醇即可控制。

不同PAD类型（RA、PsO/PsA、AIT、IBD）或特定系统（风湿、皮肤、内分泌、神经系统）患者的PAD加重风险不同，RA、Pso/PsA、AIT和IBD的加重风险分别为53%、42%、42%和34%。与Pso/PsA、AIT或IBD相比，RA患者的加重风险数值上更高，但在统计学上没有差异。对于不同系统的PAD，风湿性PAD患者与其他系统的PAD相比，PAD恶化风险有增加趋势，但没有统计学意义。

在12项符合条件的研究中，共报告例次的新发irAE，发生率约为36%。各研究中新发irAE的发生率从16%到66%不等，合并分析显示新发irAE的发生率为33%，具有显著异质性（I2=80.4%）。同样，大多数新的irAEs属于1~2级，其中结肠炎、甲状腺炎和垂体炎是最常见的新发irAEs。

合并PAD的肿瘤患者接受ICI治疗仍有获益可能

其中8项研究报告了ICIs的治疗应答率，共纳入例患者，有例患者获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR），粗ORR约为33%，综合分析ORR为30%。在4项报告了疾病控制率（DCR）的研究中，64例患者获得DCR，粗DCR约为40%（64/），综合分析DCR为39%。有4项研究报告了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的研究中，患者的中位OS和PFS分别为10.5-22.5个月和3.0-14.4个月。

基线接受免疫抑制剂的患者中观察到较低的应答率趋势，但无显著差异

在4项研究中报告了分别有61例和例患者在ICIs开始时接受或未接受免疫抑制剂治疗，分别发生了26例次和66例次PAD病情加重事件。接受或未接受免疫抑制剂的患者之间有相似的PAD加重风险。

在产生应答的患者（ORR）中分析显示，基线接受免疫抑制剂治疗组（n=37）和基线未接受免疫抑制剂治疗组（n=74）的ORR分别约为16%和30%。综合分析显示，与基线未使用免疫抑制剂的患者组相比，基线接受免疫抑制剂治疗的患者组的ORR数值较低，但无统计学差异。

总结总体来说，PAD的存在并没有影响ICIs治疗的整体疗效，但未来的研究应评估特定基线特征的作用，如合并接受免疫抑制剂的治疗，以提供更有前景的医疗防护策略。临床对肿瘤患者进行ICIs治疗前应该完全了解ICIs治疗的风险和益处，并且需要专家和多学科的团队对合并PAD的患者进行评估，特别是当患者同时接受免疫抑制剂治疗或患有RA时。总之，在ICIs治疗的伴有PAD的肿瘤患者中，PAD加重和irAE并不少见，但这两类事件大部分都是可控的，不需要中断ICIs治疗。罹患类风湿性关节炎和风湿性疾病可能与更多的PAD加重事件相关。PAD患者对ICIs治疗反应普遍可以接受。因此，在多学科团队的合作和密切监测下，伴有自身免疫疾病并不是ICIs治疗的绝对禁忌症。参考文献AWX,AHH,BSX,etal.Immunecheckpointinhibitorstherapiesinpatientswithcancerandpreexistingautoimmunediseases:Ameta-analysisofobservationalstudies.AutoimmunityReviews,.Dec;19(12):.关于特瑞普利单抗

特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益?，英文名：ToripalimabInjection）是君实生物自主研发的抗PD-1单抗，于年12月17日获批上市，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，并获得年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》、年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》和年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南》推荐。

截至目前，特瑞普利单抗已在全球开展了30多项临床研究，积极探索在鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌、肾癌等适应证的疗效，以及开展多种联合方案在多种疾病领域中的有效性和安全性研究。

审批编号：JSSW

有效期至：年1月7日

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