前沿进展自身免疫性疾病新作用靶点

通过对国内外发表的相关研究论文进行检索和整理，分类综述针对自身免疫性疾病的药物作用靶点研究的最新进展，为后续药物靶点研究提供参考和借鉴。

分选连接蛋白10

分选连接蛋白（SNX）是含有phox同源结构域的磷酸肌醇结合蛋白。作为SNX家族中结构最简单的成员之一，SNX10已被报道在体内/溶酶体途径中具有调节功能，包括吞噬和消化病原体、抗原加工和表达、炎症反应以及维持组织稳态，对巨噬细胞的功能至关重要。研究发现，敲除SNX10基因可以抑制胶原性关节炎（CIA）小鼠的骨质流失和关节损坏，显著降低血清TNF-α、IL-17β水平，通过干扰肌动蛋白带的形成显著抑制破骨细胞成熟和骨重吸收功能[99]。提示，SNX10可以作为类风湿性关节炎（RA）中抑制炎症和骨侵蚀的潜在治疗靶点。

免疫球蛋白D

免疫球蛋白（Ig）指具有抗体（Ab）活性或化学结构，与抗体分子相似的球蛋白。IgD按表型分为膜免疫球蛋白（mIgD）和分泌型免疫球蛋白（sIgD）。研究发现，RA病人体内sIgD、mIgD和IgD受体（IgDR）水平显著升高，RA患者sIgD的浓度与NF-κB配体的可溶性受体激活剂（sRANKL）、类风湿因子（RF）和C-反应蛋白（CRP）呈正相关[]。IgD能够增强PBMC的增殖作用，并诱导IL-1α、IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-10的产生。因此，IgD可以成为RA免疫新疗法的潜在靶点。

miR-10a

与骨性关节炎（OA）对照组相比，RA患者的成纤维样滑膜细胞（FLS）中miR-10a下调，这种下调作用以NF-κB依赖的方式，由TNF-α和IL-1β激活，显著促进多种炎症细胞因子的产生，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8[]。此外，miR-10a抑制剂的转染会加速FLS增殖及迁移。TAK1和BTRC是miR-10a的靶基因，并进一步验证了miR-10a能够通过影响NF-κB通路的活性而影响FLS的迁移[]。因此，miR-10a可以成为RA诊断和治疗的新靶点。

白介素-36亚族、白介素-37、白介素-33

白介素-36（IL-36）属于IL-1家族的成员，在自身免疫监控和免疫应答中发挥重要作用。其中，IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-33为促炎细胞因子，IL-36Ra、IL-37和IL-38为抗炎细胞因子。与健康对照组相比，RA患者IL-36α、IL-36β、IL-36Ra、IL-38和IL-33水平显著升高，并且IL-36Ra升高的患者红细胞沉降率和类风湿因子水平更高，IL-36α水平升高与C反应蛋白呈正相关[]。因此，上述IL-1家族的新成员为RA的治疗提供了新的靶点。

系统性红斑狼疮作用靶点

白介素-39

白介素-12（IL-12）家族细胞因子已经作为免疫的关键调节剂，其中IL-12、IL-23与疾病发病相关，而IL-27、IL-35则会减轻自身免疫性疾病症状。研究发现，一种新的IL-12家族成员IL-39，由IL-23p19和Ebi3异源二聚体组成，由脂多糖（LPS）刺激的B细胞分泌[]。研究表明，由激活的B细胞分泌的IL-39介导了MRL/lpr小鼠的狼疮样疾病，与其他IL-12家族的细胞因子相比，IL-39水平显著上升。提示，IL-39在系统性红斑狼疮（SLE）的病理生理学中起重要作用，可能成为SLE治疗的靶点。

长链非编码RNANEAT1

近年来，LncRNA被认为与多种自身免疫性疾病密切相关。研究发现，LncRNANEAT1主要表达于人类单核细胞中，其表达水平在SLE患者中急剧上升，由LPS通过p38激活的方式诱导。沉默NEAT1则显著降低疾病相关细胞因子和趋化因子，LncRNANEAT1在SLE发病机制中起促进作用，为SLE的介入治疗提供了潜在的靶点[]。

多发性硬化与格林-巴利综合征作用靶点

多发性硬化（MS）是中枢神经系统的一种与自身免疫相关的脱髓鞘疾病，实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）为其动物实验模型；格林-巴利综合征（GSB）是一种自身免疫性周围神经病，实验性自身免疫性神经炎（EAN）为其动物实验模型。二者均属于脱髓鞘疾病，发病机制及治疗有相似之处[]。

窖蛋白-1

窖蛋白（caveolin-1，Cav-1）是胞膜窖（caveolae）的支架蛋白，参与调节血管完整性和细胞内转运。前期研究，尽管发现了EAE和其他神经退行性疾病中Cav-1的表达增加的现象，但其功能仍不明确。研究新发现，脑脊髓炎阳性的野生型小鼠血清和脊髓组织Cav-1表达上升，且与疾病的发生率和严重程度相关；而Cav-1敲除的小鼠疾病发生率降低，症状减轻，表现出极强的抵抗力[]。此外，Cav-1敲除小鼠中与病变相关的黏附分子ICAM-1和VCAM-1表达减少，并且转运到中枢神经系统的致病性T细胞也减少。因此，Cav-1可以作为神经炎症疾病如MS的潜在治疗靶点。

经典瞬时受体电位通道

瞬时受体电位通道（TRP）是细胞膜上重要的通透Ca2+的通道，最早发现于黑腹果蝇视觉传导系统。TRP亚家族中经典瞬时受体电位（TRPC）与黑腹果蝇TRP同源性最高，现已发现TRPC于神经系统中广泛表达，与神经系统病变与细胞内钙稳态的失衡有关。研究发现，TRPC通道在IL-17的诱导下促进Ca2+内流的增加[]；巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP-1α）的表达通过TRPC通道，由IL-17介导；TRPC通道还参与了由IL-17介导的小鼠星形胶质细胞的激活。因此，TRPC通道在IL-17介导的MIP-1α表达和星形胶质细胞激活中具有重要作用，其可作为神经炎症疾病的潜在治疗靶点。

消退素D1

消退素（resolvins）是一种新发现的典型内源性介质，可促进炎症的消退并促进机体正常免疫反应的恢复，消退素D1（RvD1）是消退素家族的重要成员。研究发现，RvD1、RvD1合成酶及RvD1受体在EAN恢复阶段的外周神经系统（PNS）中大量增加[]。内源性和外源性RvD1增加Treg和PNS中的抗炎性巨噬细胞数量，增强炎症消退，并促进EAN大鼠的疾病恢复。RvD1可增强凋亡T细胞引起的巨噬细胞吞噬，减少凋亡T细胞在PNS的积累，诱导TGF-β产生，引Treg促进EAN中的炎症消退和疾病恢复。

CD8+巨噬细胞

巨噬细胞在自身免疫介导的神经损伤中起关键作用。已有研究显示，消耗巨噬细胞或抑制其活性，对EAN的临床发展起抑制作用。也有研究表明，巨噬细胞在EAN恢复期间发挥组织保护活性。研究发现，CD8+细胞大量积累于EAN大鼠的坐骨神经，该现象与EAN中神经系统症状的严重程度呈正相关，CD8+巨噬细胞在EAN的病理过程中发挥重要作用，有望成为EAN甚至GSB的潜在治疗靶点[]。

自身免疫性甲状腺炎作用靶点

白介素-1β

自身免疫性甲状腺炎（AIT）又称乔本甲状腺炎（HT），是非感染性的自身免疫性疾病。白介素-1β（IL-1β）是IL-1的主要分泌形式，在炎症和自身免疫性疾病中发挥重要作用。研究发现，尽管HT患者体内的IL-1β水平相比正常对照组无显著差异，但IL-1β的mRNA和蛋白质的水平显著升高[]；另外，IL-1β水平在患者的甲状腺组织中也增加，临床样本的相关分析证实了高IL-1β水平与HT的发病机制相关联。因此，IL-1β可能是HT的发病机制中的活性致病因子，为HT的诊断和治疗提供了新的靶点。

CXC趋化因子受体4拮抗剂AMD3

趋化因子是一类相对分子质量较小的多肽，其能诱导各种亚型白细胞的趋化作用，将白细胞募集到炎症部位。CXC趋化因子受体4（CXCR4）或细胞驱化因子12（CXCL12）的表达水平升高与多种自身免疫性疾病有关，利用NOD.H-2h4小鼠研究发现，与对照组相比，AIT模型组中CD19+IL10+B细胞和CD4+IL10+T细胞的百分比以及IL-10mRNA的表达水平降低；但经CXCR4拮抗剂AMD3处理后上述指标下降[]。与AIT模型组相比，AMD3组中CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD19+B细胞和CD8+IFN-γ+T细胞的百分比和IFNγ的mRNA表达水平降低。此外，与未治疗的AIT模型小鼠相比，经AMD3治疗的小鼠的血清甲状腺球蛋白抗体滴度较低，甲状腺淋巴细胞浸润减少。提示，AMD3作为趋化因子抑制剂为AIT的治疗提供了潜在的靶点药物。

重症肌无力作用靶点

白介素-17A

白介素-17A（IL-17A）是Th17细胞分泌的一种促炎性的细胞因子，在机体病原清除和炎症发生过程中发挥重要作用，近年来研究发现，IL-17在多种自身免疫性疾病中发挥重要作用。有研究发现，IL-17A在自身免疫性疾病患者体内的表达水平高于对照组，而患有胸腺肿瘤的早期自身免疫性疾病的女性患者体内IL-17A水平更高[]。逻辑回归分析表明，胸腺肿瘤是IL-17A水平上升的决定性因素。IL-17A的水平升高与更严重的重症肌无力（MG）发病也相关。因此，IL-17A在这类特殊的自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用，可作为自身免疫性疾病潜在的治疗靶点。

miR-c

有研究表明，单个miRNA可改变免疫反应的表型和结果。研究显示，与健康对照组相比，MG患者的PBMC中miR-c显著下调[]。MG患者也出现血清IL-7和IL-17水平升高，IL-7水平与IL-17水平呈正相关；miR-c水平与患者血清IL-7和IL-17水平呈负相关。荧光素酶报告基因测定结果显示，miR-c可直接结合IL-7的30-UTR，miR-c强制表达导致培养的PBMC中IL-7和IL-17释放减少，而miR-c的消耗将增加这2种促炎细胞因子的分泌。提示，miR-c可能成为MG治疗的新靶点。

肝脏疾病作用靶点

白介素-17C/白介素-17RE轴

自身免疫性肝炎（AIH）是一种预后不良同时人们了解有限的全球性肝病，可导致肝纤维化、肝硬化最终引起肝癌。研究发现，在人及小鼠AIH肝脏样品中检测到白介素-17C（IL-17C）表达升高[]；在刀豆蛋白（ConA）诱导的肝损伤中，肝细胞产生的IL-17C及其特异性受体IL-17RE必不可少；其机制与IL-17C通过肝内CD4+T细胞增强IL-2的表达促进自然杀伤细胞（NK）活化和肝损伤有关。因此，IL-17C/IL-17RE轴可以为AIH的治疗提供新途径。

Leptin/OB-R信号通路

原发性干燥综合征（SjS）是一种系统性自身免疫性疾病。研究发现，在疾病的进展过程中SjS小鼠模型Leptin及其受体OB-R的表达在局部和全身均有升高[]。将表达OB-RshRNA（rAAV2-shOB-R）或不表达（rAAV2-null）的2型重组腺相关病毒（rAAV2）载体注射到4或16周龄BALB/cNOD/LtJ（NOD）小鼠发现，SjS模型中腺体炎症适度减轻。提示，Leptin/OB-R信号通路可为SjS治疗提供新途径。

妊娠诱导非编码RNA

川崎病（KD）是一种全身中小血管发炎的自身免疫性疾病。研究发现，妊娠诱导非编码RNA（PINC）mRNA在人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）炎症模型中存在显著高表达，其在KD患儿的血中也存在表达；利用RNAi技术敲低PINC可显著上调HUVEC在TNF-α炎症模型中的抗凋亡基因表达，并抑制促凋亡基因的表达，从而提高HUVEC的生存能力[]。提示，PINC可能成为KD治疗的新靶点。

外周B淋巴细胞亚型

1型糖尿病（T1D）是一种T细胞介导的自身免疫性疾病,以胰腺B细胞选择性破坏,导致患者体内胰岛素分泌绝对不足为特征。成人潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA）是自身免疫性糖尿病的亚型，但自身免疫性B细胞破坏进展缓慢，因此，在发病初期，LADA患者不是胰岛素依赖性的。对T1D和LADA患者研究发现，T1D或LADA患者边缘带B细胞（MZB）比例增加，滤泡状B细胞（FoB）比例降低；与LADA患者相比T1D患者产生IL-10的调节性B细胞（B10）比例最低；MZB与FoB细胞比例呈负相关，与空腹C肽（FCP）呈正相关；而B10细胞的比例与FCP呈正相关，与血红蛋白A1c呈正相关[]。提示，B淋巴细胞与自身免疫的丧失有关，上述变化的外周B淋巴细胞亚型可作为免疫疗法的潜在靶点。

前动力蛋白2

前动力蛋白2（PK2）也称Bv8，是一种相对分子质量为的蛋白质，首先发现于青蛙的皮肤分泌物中，属于PK蛋白家族。研究发现，PK2对银屑病的发病起重要作用[]。PK2激活IL-1是产生炎症的核心，而IL-1激活又能促进PK2分泌和角质细胞增生，导致炎症持续。此外，PK2通过激活其受体而诱导血管增生。因此，PK2可以诱发银屑病的组织病理学特征。动物模型研究亦显示，PK2基因敲除可以抑制银屑病症状，而过表达PK2则导致银屑病恶化。提示，PK2可成为银屑病治疗的新靶点。

内质网E3泛素连接酶

内质网E3泛素连接酶（Hrd1）是跨越内质网（ER）膜的E3泛素连接酶，最初被鉴定为酵母Hrd1p/Der3p的人类同源物。Hrd1的功能是催化错误折叠/未折叠蛋白质的降解，即ER相关性降解（ERAD）。研究发现，在小鼠中敲除Hrd1可抑制T细胞增殖、IL-2生成及Th1和Th17细胞分化，使小鼠免患实验性自身免疫性脑脊髓炎[]。Hrd1通过破坏细胞周期蛋白（cyclin）依赖性激酶抑制子p27kip1促进T细胞增殖。与健康个体相比，多发性硬化患者T细胞中表达较高水平的Hrd1，Hrd1敲除可抑制人类CD4+T细胞激活及Th1和Th17细胞的分化。提示，Hrd1是一种T细胞未知的正调控因子，其可作为自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。

参考：

江振洲,徐登球,杨航,张陆勇.药物作用靶点研究进展[J].药学进展,,42(11):-.

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