国际大咖辩论复发性妊娠丢失的免疫治疗

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三十多年来，研究人员一直在寻找复发性妊娠丢失（RPL）的免疫学原因和治疗方法。尽管付出了努力，免疫检查和治疗仍然存在争议。A：支持方观点

注：两位学者均是英国华威大学华威医学院教授，英国国家流产研究中心成员

这两位学者主要观点是：诊断和治疗研究的分层不好，而不是因为免疫病因不当和治疗无效。

RPL是一个多因素的情况，需要一个分层的方法。现在可以使用流产组织的微阵列分析进行初始分层，从而将RPL管理分为正常妊娠和异常妊娠的损失。由于在已发表的研究中没有足够的分层来区分这些，因此明显缺乏有效的治疗选择。在免疫RPL，重要的是考虑潜在病理生理学的生物学合理性。众所周知，在母胎界面发生特殊的免疫相互作用，对母体免疫系统的适应性和妊娠的安全发展至关重要。从生物学角度来说，假设这些特殊相互作用中的畸变可能导致由于免疫系统不能适应妊娠而失去正常妊娠或由于免疫系统不能阻止异常妊娠的植入而导致异常妊娠，这并不是新概念。大量的例子证明了RPL并非缺乏生物学上合理的机制，而是很丰富，这意味着RPL可以根据免疫学的基础以及正常或异常妊娠的丢失进行分层。这种分层的缺乏也可以解释当前文献中报道的不一致性。除了缺乏分层之外，诊断方法的巨大差异扭曲了关联研究的结果，造成了不确定性。这并不是说免疫RPL没有任何作用，而是表明需要对其作用达成更多共识，以便在研究和金标准诊断方法的发展过程中实现方法的一致性。表1对此进行了总结。目前已经提供了许多这样的检测。尽管有时表现得很弱，但这些疾病与RPL有关联。有人认为，迄今为止，文献中出现差异的主要原因之一是由于缺乏正常或异常妊娠或免疫基础试验造成的分层，提出了如表2所示的新模型。

大多数文献都认为RPL患者亚群中存在免疫异常。因此，试图确定总体关联或治疗效果必然以失败告终，需要更个性化的治疗方法。

美国生殖医学学会（ASRM）的体外受精免疫治疗指南承认了这种方法的必要性，该指南虽然引用了缺乏证明效果的文献，但承认某些亚群可能受益。这种个性化的治疗方法在慢性子宫内膜炎（CE）中也显示出成功的早期迹象，对诊断为慢性子宫内膜炎的患者进行靶向抗生素治疗，可以提高那些达到CE标准患者的活产率。

由于没有发现导致RPL的单一统一的固有免疫异常，这些病例很可能是多因素的，多个异常导致所见的表型。这可能是前瞻性免疫学研究无法描述相关性的原因。它进一步使研究设计复杂化，并要求更多地使用创新的适应性设计或统计模型。为了获得有效的治疗，合理的治疗方法必须被证明能够恢复免疫系统的功能，提高每个病人的活产率，而不是伤害胎儿。有大量的证据表明免疫治疗的效果或趋向于积极的效果，这可能会给妊娠结局带来小的、渐进的改善。越来越多的以免疫为基础的疗法已经被尝试，包括类固醇，羟基氯喹，静脉注射免疫球蛋白（IVIG），内脂，粒细胞集落刺激因子。此外，其他治疗也会影响免疫系统、孕酮、甲状腺素、无麸质饮食和维生素D补充。尽管有大量的治疗选择，但批评者认为，这些选择的证据基础有限，研究规模小，质量低，需要通过进一步的临床试验进行评估。事实上，尽管建议不要使用免疫调节剂，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）在其RPL指南中承认，证据表明免疫治疗在选定的具有确定潜在免疫异常的患者中有有益的效果。

注：Lisa教授来自美国纽约威尔康奈尔医学院，是年重磅指南《美国风湿病学会风湿病和肌肉骨骼疾病患者生殖健康指南》的主要作者。

核心观点：鉴于生殖免疫方面的循证医学证据是匮乏的，RPL会给夫妻带来严重的情绪困扰，结合富有同情心的咨询，低风险疗法，如低剂量阿司匹林、低剂量泼尼松和/或羟氯喹，对于中-高滴度ANA和其他原因不明的RPL患者可能是合理的经验性治疗。

我觉得必须首先申明我自己对循证医学的强烈渴望，以此来开始辩论。作为即将出版的《美国风湿病学会风湿病和肌肉骨骼疾病患者生殖健康指南》的主要作者，我花了两年时间专注于分级方法，以产生一个数据驱动的指南。然而，在整个指导过程中，有几件事变得显而易见。首先，风湿病患者生殖健康领域的中等（而且没有强有力的）数据令人震惊地匮乏；事实上，随机对照研究的数量少到几乎可以一个手数过来。第二，在缺乏强有力或中等水平的证据的情况下，临床医生专家对如何跨越循证医学建议和现实世界患者护理需求之间的巨大鸿沟有着广泛的不同看法。第三、没有循证医学证据是一个挑战。虽然相关数据可能缺乏或没有结论，临床医生仍然必须解决和讨论他们的病人的治疗选择。提出干预的理论基础并与患者权衡风险和益处是一种合理的折衷。如果风险（包括医疗和财务风险）最小，且潜在益处未经证实，患者可选择进行低风险干预，希望治疗方案的某些改变将影响生育结果的改变。RPL病因包括遗传异常、解剖缺陷、感染、内分泌失调如多囊卵巢综合征和胰岛素抵抗、甲状腺疾病和抗磷脂抗体（aPL）。其他提出的病因包括遗传性血栓形成、黄体期缺陷、免疫异常和精子DNA断裂。多达一半的RPL病例原因不明。对不明原因的RPL的几种治疗方法假设有潜在的免疫改变，包括潜在的自身免疫性炎症。低剂量阿司匹林和预防性肝素或低分子肝素联合治疗可改善aPL抗体患者的妊娠结局，这是导致RPL的自身免疫过程的一个明显例子，被认为是符合产科抗磷脂综合征标准的患者的标准治疗。然而，针对不明原因RPL患者的随机临床试验，无论是单独治疗还是联合治疗，均未显示出相似的疗效。糖皮质激素如泼尼松（单独或与其他药物联合）对不明原因的RPL的潜在益处仍不确定，在没有证明自身免疫的情况下，糖皮质激素治疗通常不推荐用于患有RPL的妇女。在患有其他原因不明的RPL的妇女中，抗核抗体（ANA）阳性是否构成“自身免疫”？在普通人群中，抗核抗体阳性的患病率是显著的（高达20%），可能部分与当前分析仪器的更高敏感性有关。因此，风湿病学家经常使用抗核抗体试验的效价来帮助评估阳性试验的临床意义。在没有提示自身免疫性疾病的临床发现的情况下，1:40或1:80的抗核抗体滴度通常被认为不如更高的滴度（R1:）重要。持续的中高滴度抗核抗体试验阳性才更可能是血清学自身免疫的表现。在临床疾病中，常伴有其它更特异的自身抗体，如aPL、抗双链DNA或抗Ro/SS-A和抗la/SS-B抗体。抗核抗体阳性可能在临床上出现明显的风湿病发展之前很多年就存在了，因此可能是这种疾病的第一个迹象。此外，一些研究表明风湿病患者甚至在诊断出自身免疫性疾病之前就有不良妊娠结局。无论是否有人认为ANA阳性是显著自身免疫的标志，大量研究和最近的meta分析都支持ANA阳性与RPL的关联：在一项对名妇女的研究中，50%的RPL妇女和16%的对照妇女检测到滴度为R1:80的抗核抗体。然而，R1:滴度升高仅在RPL患者中检测到，这支持了较高ANA滴度在临床意义上的潜在重要性。最近发表在柳叶刀的荟萃分析证实RPL与更高滴度的抗核抗体相关，纳入的21项研究，共名患者，名RPL患者（43名）。所有RPL患者ANA阳性率为22.4%（/），原因不明RPL患者ANA阳性率为20.2%（/）。不明原因RPL患者ANA阳性率明显高于对照组。亚组分析显示，低滴度的ANA（1:80）与RPL无关，而高滴度的ANA（1:）显示ANA与RPL之间存在显著相关性。对ANA阳性RPL患者的治疗研究有限。一项RCT研究将自身抗体阳性的RPL患者给与中等剂量的强的松（0.5-0.8mg/kg）加mg阿司匹林或安慰剂。活产率没有提高，早产风险增加。其他研究评估了低剂量强的松和低剂量阿司匹林治疗对体外受精（IVF）植入失败的影响。最近的一项非对照研究包括ANA阳性和其他自身抗体阳性的复发性IVF植入失败患者。52例患者接受泼尼松10mg/日和阿司匹林mg/日的治疗，治疗周期的妊娠率为32.7%。在另一项研究中，ANA阳性原因不明的单次IVF植入失败患者在移植前3个月开始随机接受泼尼松10mg/日和阿司匹林mg/日。接受治疗的患者有较高的植入率和较低的妊娠丢失率。虽然很难区分孕期强的松的副作用和潜在疾病的影响，但每天5-10mg的低剂量强的松风险可能较低。怀孕期间服用低剂量阿司匹林的最低风险已被证实。关于羟氯喹（HCQ）治疗抗核抗体阳性RPL患者且无自身免疫性疾病临床证据的数据尚未报道，但HCQ已被证明能改善SLE患者的妊娠结局，并与阿司匹林和LMWH联合治疗难治性产科抗磷脂综合征患者。HCQ最常见的严重副作用是视网膜毒性，与累积剂量有关，在治疗的前5年内非常罕见，未发现产前HCQ治疗对后代的长期副作用。在缺乏支持性数据的情况下，高成本和/或高风险治疗（例如，TNF-a抑制剂）用于RPL的经验性使用是很难证明的，而对照随机试验是确定此类治疗的益处是否大于医疗风险和经济成本的最佳方法。低风险疗法，如低剂量阿司匹林、低剂量泼尼松和/或羟氯喹，对于中-高滴度ANA和其他原因不明的RPL患者可能是合理的经验性治疗，直到有数据可用。与妊娠管理和监测的费用相比，这些治疗的费用微不足道。RPL会给夫妻带来严重的情绪困扰，《年欧洲生殖医学会关于RPL评估和治疗的意见》的实践委员会强调提高这些患者的敏感性：“为这些患者提供心理支持和咨询显然是明智的”，而且非常有限的数据甚至表明这种支持有助于改善妊娠结局。在随机研究到位并可供患者登记之前，或在报告结果以指导治疗之前，对低剂量阿司匹林、低剂量糖皮质激素和/或HCQ的经验性低风险治疗进行权衡讨论，对于中高滴度ANA阳性个体假定存在自身免疫机制可能是合理的。结合富有同情心的咨询，这些可以最大限度地为患者带来潜在的好处，同时最大限度地降低风险和成本。临床数据的缺失并不等同于阴性数据的存在。当中高滴度ANA和RPL患者被告知没有数据支持特定治疗时，他们总是会问“风险是什么？”基于她的临床情况和个人对任何未经证实的治疗建议的偏好，这是一个值得与每位患者讨论的话题。患者的个人风险评估各不相同，但都需要他们的医生确定利弊两个方面，以便做出适合他们的决定。在目前缺乏数据的情况下，病人和医生之间的知情讨论将为她目前的怀孕做出正确的决定。B：反对方观点

Nick医院，丹医院生殖健康联合会。

核心观点：复发性流产及免疫的一些固有认知概念将问题简单化，使研究和治疗误入歧途，有必要重新审视和深入研究。

管理反复流产是困难的。作为一种临床症状，它会引起许多痛苦和越来越大的绝望，因此，专业人员需要以检查和治疗作出回应，这是合理的。这个概念，既是受影响妇女感到焦虑的心理基础，也是目前治疗模式的基础。反复流产导致免疫紊乱的主要原因不是临床证据支持，而是排斥过程容易引起免疫病因学的考虑。然而，就像神话中的海妖一样，可以说免疫排斥模型已经过度诱惑了我们，并有可能让我们碰壁。

植入后胚胎产生免疫排斥反应的生物学原理无疑是令人信服的。然而，在这一领域进行了30多年的积极研究之后，似乎有理由预期，如果它确实代表了主要病因，那么在大多数情况下，复发性流产很容易治疗。遗憾的是，情况不是这样。

对复发性流产免疫治疗的回顾报告，分析了20项高质量试验得出结论：与安慰剂相比，父淋巴细胞免疫、第三方供体白细胞、滋养层细胞或静脉注射免疫球蛋白在提高活产率方面没有任何显著的有益效果。

最近一项关于免疫治疗在IVF和RPL中的作用的荟萃分析回顾了30项符合选择标准的研究，得出的结论，免疫治疗在提高接受IVF治疗的妇女的活产率或预防特发性RPL中没有作用。这一结论与最近ASRM指南实践委员会关于IVF中免疫疗法的常规使用的结论一致。

对具体干预措施的审查得出了类似的结论：静脉注射免疫球蛋白被动免疫治疗不明原因复发性自然流产的11项研究进行荟萃分析，在反复流产使用IVIG没有显示出明显的益处。在最近的三个随机对照试验的荟萃分析中，低分子肝素加或不加阿司匹林，治疗对活产或流产率没有实质性影响。

综上所述，正如最近ESHRE关于复发性妊娠丢失的指南（表3）所总结的，免疫治疗复发性流产似乎不起作用。

为什么呢？

首先，我们必须接受这样一种观念，即基本前提虽然令人信服，但结论却是错误的。虽然有大量证据支持维持Th1/Th2细胞因子等免疫平衡，从而避免流产的观点，但在研究中可以发现相反的证据。

一个解释可能就在于我们选择使用的术语。最早创造了“自然杀伤细胞（NK）”一词的先驱细胞生物学家对这一术语的使用提出了质疑，因为这一饱受诟病但却至关重要的细胞被认为是早孕流产的罪魁祸首。一个引人注目的和有利可图的故事围绕着它发展起来，许多复发性流产免疫治疗的理论基础是“杀死凶手”。武器从口服类固醇制剂到昂贵和复杂的静脉注射治疗，如免疫球蛋白G和脂肪乳。

然而，现在很明显，这个故事要复杂得多，子宫自然杀伤细胞在调节蜕膜化、血管化和胎盘形成中起着关键而复杂的作用，而试图减少它们的数量是一种简单的方法，可能弊大于利。我们使用“反复流产”这个词的方式本身也是问题的一部分。虽然它被用作描述医学诊断，而实际上它只是描述一种（令人痛苦的）症状。

干预研究将有反复流产症状的妇女随机分为一种特定的干预措施，因此不太可能证明疗效。对一些人来说，干预可能会治疗根本原因，而对另一些人来说，干预可能会加剧根本恶化。结果可能是净零和。

因此，不足为奇的是，许多精心设计和执行的免疫调节疗法的临床试验没有显示出任何好处。但由此产生的数据意味着，我们必须考虑免疫疗法充其量是一种有效但昂贵的安慰剂，对患者和临床医生都有利，最坏的情况是浪费金钱和时间，但也许真的管用。

问题是，我们还不知道哪些患者可能受益，因为我们还不完全了解反复流产背后的病因范围，也不知道植入后免疫耐受可能起到什么作用。虽然大多数人都同意免疫功能紊乱可能是一些反复流产的基础，但这可能比数字游戏更复杂。

在系统评价分析中出现了这一迹象，如IVIG的有益作用仅在具有免疫血清学迹象的妇女中观察到。甲状腺过氧化物酶抗体阳性的患者活产率降低，补充甲状腺素显著提高了活产的机会。因此，在提供免疫调节治疗之前，集中于确定复发性流产的原因可能会导致该领域未来研究结论的改变。

令人兴奋的工作正在进行，以阐明细胞、细胞因子和其他因素的复杂铸型的真正作用和功能，这些因素在早期妊娠的着床阶段进入阶段（63，64）

关于免疫细胞在蜕膜化子宫内膜中的作用，新见解正在出现，免疫用于保护母亲免受可植入但不能存活的胚胎妊娠的影响。有人对反复流产代表一系列“排异”这一概念提出质疑，当生物传感器出现故障时，具有通常在植入期被排异质量的胚胎可以植入足够长的时间，延迟月经，并产生阳性妊娠试验。

最近的研究揭示了包括BK细胞不能清除衰老的蜕膜成分等导致“超生育力”的新病因，目前的免疫功能测试被认为不足以指导治疗。

然而，通过扩大我们对免疫在复发性流产中所起作用的理解，使之超越单纯的“排斥”作用，我们可以开发新的临床试验，诊断导致复发性流产的特异性免疫（或其他）破坏，并测试靶向治疗。

注：Ware教授来自美国犹他州盐湖城犹他卫生大学

核心观点：目前针对抗核抗体阳性的免疫性治疗是皇帝的新衣，有过度治疗的嫌疑。

自身免疫可能导致妊娠丢失的假设是可信的，并得到了可靠数据的支持，这些数据显示了自身免疫的某些标志物与流产之间的关联。

最广泛认识和接受的与妊娠丢失相关的自身免疫是aPL抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体。一些临床医生的常规做法是检测反复流产的妇女的自身抗体。

抗核抗体ANAs是一组自身抗体，通常被认为对细胞核的各种成分具有特异性，包括DNA、RNA、蛋白质和这些成分的复合物。用于检测ANAs的主要分析方法是免疫荧光分析（IFA）。

首先，在健康人群中，IFA检测ANA阳性的频率可能很高，大约30%和15%的健康个体在1:40和1:80的初始稀释度下对ANA呈“阳性”。这些数字在有过生产史的健康女性中阳性率更高，并且随着年龄的增长而增加。

其次，IFA中的ANA结合可能与多种抗原结合，包括细胞核和细胞质中的抗原，因此ANA阳性试验中的抗体结合不是单一的。最简单的例子是IFA检测到的常见模式，即均匀模式、斑点模式、边缘模式和核仁模式，每种模式对系统性红斑狼疮等疾病都有不同的特异性。

第三，未经选择的人群中进行的大多数阳性检测实际上并不表明存在自身免疫性疾病。换句话说，大多数抗核抗体阳性个体永远不会出现临床自身免疫性疾病。

因此，我们有理由对系统性红斑狼疮患者自身抗体检测阳性与其他一些临床症状（如反复流产）之间的因果关系持谨慎态度。因为反复流产在很大程度上仍然是个谜，而且很可能是多因素和复杂的发病机制。

尽管有这些保留意见，一些研究发现ANA测试阳性的反复流产妇女比例增加（aPL抗体阴性）。但另一些研究发现，反复流产与抗核抗体阳性之间没有关联。

此外，流产倾向与高龄产妇和肥胖等因素有关，众所周知，这两种因素本身都与抗核抗体阳性率较高有关。自身免疫性甲状腺疾病与反复流产有关。在50%有甲状腺自身免疫证据的个体中发现ANA阳性结果，增加了反复流产妇女ANA阳性可能是自身免疫性甲状腺疾病的反映的明显可能性。

因此，在此之前，得出结论认为ANA阳性与流产有独立和机械的联系是一个“皇帝的新衣”的故事。即使有人倾向于接受ANA阳性结果与反复流产之间可能存在独立的机制联系，但是目前还没有证据表明这种“治疗”是有益的。

如果没有科学有效的证据支持治疗反复流产和抗核抗体阳性的患者，为什么临床医生会选择“尝试”强的松、羟基氯喹、静脉用免疫球蛋白（IVIG）或其他免疫调节剂？

临床医生和患者通常给的解释是，这些治疗副作用风险很低和药物“可能有帮助”的概念。

虽然药物有副作用，但正如《纽约时报》的一篇文章很好地总结的有关反复流产的情况：“受影响的夫妇，往往迫切需要一个解决办法，有时是未经证实或无用的补救办法。他们需要的是事实信息、情感支持，如果可能的话，还需要基于医学上确定的原因的治疗”。

生殖免疫学界的一位高级成员最近强调了一个事实，该领域关于RPL的免疫治疗争议了太久，研究造成了浪费和误导性。

在国家层面上，美国医学正处于一场关于是否需要非必须或未经证实的医疗危机的阵痛中。在反复流产的妇女中补充孕酮的例子具有深刻的指导意义。在美国，每年都有成千上万的有流产史的新怀孕妇女被他们的妇产科医生以“不会受伤，而且可能会有帮助”为幌子开黄体酮补充剂处方，而支付者和患者的费用，几个星期下来保守估计平均要花费0美元。与“治疗”反复流产妇女抗核抗体阳性的情况一样，补充孕酮的做法已有几十年的历史，但唯一设计良好的随机试验发现，这种方法对活产率或任何其他重要的产科结局没有益处。考虑到1-2%的夫妇会反复流产，而且至少有10-15%的女性会对低滴度的ANAs呈阳性反应，设计良好的多中心试验才是正确的事情。

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