肝癌丨PDL1德瓦鲁单抗丨经TACE后进

一

试验标题

一项在局灶性肝细胞癌患者中研究经肝动脉化疗栓塞术(TACE)同时进行Durvalumab单药治疗或Durvalumab联合贝伐珠单抗治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究(EMERALD-1)

二

适应症

局灶性肝细胞癌

三

试验目的

在局灶性肝细胞癌患者中研究经肝动脉化疗栓塞术（TACE）同时进行Durvalumab单药治疗或Durvalumab与贝伐珠单抗联合治疗与安慰剂对比的疗效和安全性。

四

试验设计

试验分类：

安全性和有效性

试验分期：

III期

设计类型：

平行分组

随机化：

随机化

盲法：

双盲

试验范围：

国际多中心试验

五

试验分组

名称

用法

试验药

A组

TACE治疗后德瓦鲁单抗单药

试验药

B组

TACE治疗后德瓦鲁单抗联合贝伐单抗

对照药

C组

TACE治疗后使用安慰剂

六

入选标准

患者只有在满足所有以下入选标准且不满足任何排除标准的情况下才有资格入选本研究：

签署知情同意

1.在进行任何方案规定的研究特定程序、采样和分析之前，提供患者签署并注明日期的书面知情同意书(ICF)和当地要求的任何授权文件(如美国健康保险流通与责任法案、欧盟数据隐私指令)。

2.在采集遗传分析样本(可选)之前，提供签署并注明日期的遗传研究书面知情同意书

ICF程序描述请见附录A3。

年龄

3.筛选时年龄≥18岁。对于在日本入组的年龄20岁患者，应获得患者及其法定代表的书面知情同意。

患者类型和疾病特征

4.确诊为HCC(基于影像学或活检标本的组织病理学结果)

5.在任何可获得的成像中未发现肝外转移的证据

6.疾病不适合根治性手术或移植或根治性消融

7.疾病必须适合TACE治疗，且预计在16周内针对局部病灶的TACE治疗不会超过4次

8.Child-Pugh评分A～B7级

9.入组时，东部肿瘤协作小组(ECOG)体能状况评分为0或1

10.伴有HBV感染且可检测到HBVDNA(按照当地实验标准≥10IU/mL或高于检测限)的患者，必须按照机构诊疗常规进行抗病毒治疗，以确保在随机前达到充分的病毒抑制(HBVDNA≤IU/mL)。患者必须在研究期间和研究药物末次给药后6个月内维持抗病毒治疗。对于乙型肝炎核心抗体(HBc)阳性但未检测到HBVDNA(10IU/ml或低于当地实验室标准的检测限)的患者，在随机前不需要抗病毒治疗。这些患者需要在每个疗程监测HBVDNA水平，一旦检测到HBVDNA(≥10IU/mL或高于当地实验室标准的检测限)即开始抗病毒治疗。可检测到HBVDNA的患者必须在研究期间和研究药物末次给药后6个月内开始并维持抗病毒治疗。

11.在整个研究期间，伴有HCV感染的患者必须按照当地机构的诊疗原则管理该疾病。入组时可检测到HCV核糖核酸(RNA)或抗HCV抗体即诊断为HCV。

12.根据以下mRECIST标准，至少有1个可测量的肝内病灶适合重复评估：

静脉注射对比增强CT或MRI扫描中肝脏病灶显示HCC典型特征，即动脉期血管强化，静脉期或延迟期强化迅速消失

基线时非坏死部分(动脉期IV对比剂增强)可被准确测量，其最长直径≥10mm

13.良好的器官和骨髓功能定义如下。开始首剂量前14天内，标准“a”、“b”、“c”和“f”不可以通过输血、输注或接受生长因子等支持疗法来达标

(a)血红蛋白≥9.0g/dL

(b)绝对中性粒细胞计数≥/μL

(c)血小板计数≥/μL

(d)总胆红素≤2.0×正常值上限(ULN)

(e)丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)≤5×ULN

(f)白蛋白≥2.8g/dL

(g)国际标准化比值(INR)≤1.6

(h)2+蛋白尿或更低的尿液试纸读数

(i)计算肌酐清除率(CL)≥30mL/min，通过Cockcroft-Gault(使用实际体重)或24小时尿肌酐CL测定

男：

肌酐CL=重量(kg)×(-年龄)

(mL/min)72×血清肌酐(mg/dL)

女：

肌酐CL=重量(kg)×(-年龄)×0.85

(mL/min)72×血清肌酐(mg/dL)

14.必须有至少12周的预期寿命

15.需要有随机化前6个月内进行的上消化道内窥镜检查以评估静脉曲张和出血风险

体重

16.体重30kg

性别

17.男女不限

七

排除标准

医学病况

1.有任何肾病或肾病综合征病史

2.具有临床意义(如活动性)的心血管疾病，包括：

随机分组前≤6个月内不稳定型心绞痛

纽约心脏病学会≥2级充血性心力衰竭

药物治疗控制不佳的心律失常(心率得到控制的房颤患者符合条件)，或静息ECG检查发现任何具有临床意义的异常结果

≥3级外周血管疾病(如，有症状且干扰日常生活活动，需要纠正或修订)

随机分组前6个月内曾发生一过性脑缺血发作或蛛网膜下腔出血

3.随机分组前4周内发生重大创伤性损伤

4.已知具有出血或血栓形成的遗传因素；任何曾经的或当前的证据表明有出血倾向

5.允许进行系统性抗凝治疗，但维生素K拮抗剂除外

6.动脉栓塞事件病史包括卒中或心肌梗死

7.有未愈合伤口、活动性溃疡、或骨折的患者。处于二期愈合中的肉芽伤口，只要无表面开裂或感染证据的患者，符合入组标准，但需要每3周进行一次伤口检查。

8.有腹壁瘘或胃肠穿孔，难治性未愈合胃溃疡，或入组前6个月内活动性胃肠道出血病史

9.在过去28天内接受过任何手术的患者(除外28天内任何类型的活检手术，以及治疗静脉曲张的操作。)

10.无法控制的高血压，定义为收缩压mmHg或舒张压90mmHg，服用或未服用抗高血压药。首次出现血压(BP)升高的患者，如果启用或调整抗高血压药可使其血压降至入组标准，则可以入组。

11.确诊纤维板层样HCC、肉瘤样HCC或胆管和HCC混合癌

12.过去12个月内有肝性脑病病史，或需要药物预防或控制脑病(如针对肝性脑病使用乳果糖、利福昔明等)

13.患有临床意义的腹水，定义为在首次计划给药前6个月内，需要非药物干预(如穿刺)维持症状控制的腹水

药物干预(如利尿剂)且已经使用稳定剂量的利尿剂治疗腹水≥2个月的患者可以入组。

14.在基线/合格条件检验成像中见较大的门静脉血栓，排除Vp3和Vp4患者

15.浸润型HCC患者

16.具有同种异体器官移植史

17.活动性或既往记录的自身免疫疾病或炎症性疾病(包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[如，肉芽肿血管炎、格雷氏病、类风湿关节炎、垂体炎和葡萄膜炎])。该标准有以下例外：

白癜风或脱发患者

接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退患者(如，桥本氏甲状腺炎后)

任何不需要进行全身治疗的慢性皮肤病患者

可纳入近5年内无活动性疾病的患者，但是仅在咨询研究医生后方可纳入

仅依靠饮食调整即可控制的乳糜泻患者

18.不能控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染(除上述HBV或HCV外)、症状性充血性心力衰竭、不可控制的糖尿病、不可控制的高血压、不稳定型心绞痛、不可控制的心律失常、活动性ILD、伴有腹泻的严重慢性GI疾病、或患有可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。

19.其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外

以治愈为目的接受过治疗的恶性肿瘤，并且在IP首次给药前≥5年无已知活动性疾病，且复发的潜在风险较低

充分治疗过的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣

充分治疗的原位癌，现无疾病证据

20.脑膜癌病史

21.活动性原发性免疫缺陷史

22.活动性感染，包括结核病(临床评估，包括临床病史、体检和影像学检查结果，以及按照当地临床标准进行的结核病检测)或人类免疫缺陷病毒(HIV1/2抗体阳性)

23.HBV和HCV合并感染，或HBV和丁型肝炎病毒(HDV)合并感染的患者。(HBV感染指存在HBsAg和/或抗HBcAb，并且可检测到的HBVDNA≥10IU/mL或按照地方实验室标准检测值；HCV阳性感染表现为可检测到HCVRNA；HDV阳性感染指存在抗HDV抗体。)

24.除脱发、白癜风和入选标准中规定的实验室值外，既往抗癌治疗引起的任何未缓解的NCI(美国国立癌症研究所)CTCAEv5.0≥2级事件

25.已知会对任何研究药物或其任何辅料产生过敏反应或超敏反应

26.具有同种异体骨髓移植和活动性慢性移植物抗宿主病病史

既往/合并治疗

27.在IP首次给药前曾接受过抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗

28.既往接受过TACE(经肝动脉化疗栓塞)、TAE(经肝动脉栓塞)或TARE(经肝动脉放疗栓塞)

29.既往接受过针对HCC的全身抗癌治疗

30.IP首次给药前30天内接种过减毒活疫苗。注：如果入组，患者在接受IP治疗期间及IP末次给药后90天内不得接种减毒活疫苗。

31.当前正在使用，或者IP首剂量给药前14天内使用过免疫抑制药物。该标准具有以下例外：

鼻内、吸入、外用类固醇或局部注射类固醇(如，关节内注射)

未超过10mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗

类固醇激素作为超敏反应预防性用药(如，CT扫描前预处理)

既往/目前的临床研究经验

32.既往接受过本研究中IP的分配

33.同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性(非干预性)临床研究，或处于干预性研究的随访期

34.随机化或治疗前，既往已参加Durvalumab临床研究，无论治疗组分配情况。

其他排除

35.从筛选至IP末次给药后6个月，怀孕或哺乳期女性患者，或有生育能力的男性或女性患者不愿采用高效避孕措施。根据患者的首选和惯常生活方式，在治疗期间和研究治疗末次给药后6个月内禁欲是可接受的避孕措施。

36.研究者判断认为不太可能遵从研究步骤、限制和要求的患者不得参与本研究。

37.参与本研究设计和/或实施的人员(适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员)

遗传学研究(可选)

38.参与本研究的可选(DNA)遗传学研究部分的排除标准包括：

采集遗传样本前的天内，输注过未滤除白细胞的全血

八

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