综述与讲座妊娠期甲状腺功能减退症的诊治进

中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）作者：高晓彤，单忠艳作者单位：中国医院本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第2期综述与讲座栏目DOI：10./j.nk020114引用本文：高晓彤，单忠艳.妊娠期甲状腺功能减退症的诊治进展[J].中国实用内科杂志,,41(2):-.关键词：妊娠；甲状腺功能减退；促甲状腺激素；游离甲状腺素；左甲状腺素Keywords:pregnancy；hypothyroidism；thyroid-stimulatinghormone；freethyroxine；levothyroxine妊娠期甲状腺功能减退（简称甲减）包括临床甲减（overthypothyroidism）和亚临床甲减（subclinicalhypothyroidism，SCH）。因其对妊娠妇女及新生儿的影响而日益受到临床重视。1妊娠期甲减的流行病学和诊断1.1　妊娠期甲状腺功能减退的诊断　妊娠期甲减要依据妊娠期特异性的促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）或总甲状腺素（TT4）参考范围确定诊断[1-2]。上述诊断标准精准，但是受到可行性的限制。年美国甲状腺学会（ATA）修订的妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南推荐，如果得不到妊娠期特异性TSH参考范围，4.0mU/L可以作为妊娠期诊断甲减的TSH切点值[1]。在中国，通过荟萃分析5个不同试剂盒制定的妊娠期TSH参考范围，发现妊娠早期TSH上限值较普通人群TSH上限值下降了22%，而且，这个下降值接近4.0mU/L。所以，新版中国妊娠指南推荐：如果本单位不能建立妊娠期特异的TSH参考范围，4.0mU/L或者较试剂盒提供的参考范围上限下降22%获得的数值可以作为妊娠早期甲减诊断的TSH切点值[3]。1.2　妊娠期临床甲减和SCH的患病率　妊娠期甲减的患病率受到TSH诊断切点值、妊娠期、当地碘营养状况等因素的影响。总体来说，SCH的患病率高于临床甲减，妊娠期临床甲减仅占TSH升高人群的2.4%，而SCH占到97.6%。妊娠早期高于妊娠中晚期，碘缺乏地区和碘过量地区高于碘适量地区[4]。在碘适量地区采用妊娠特异性的血清TSH和FT4参考范围，妊娠前半期甲减的患病率为0.2%~0.9%，SCH的患病率为2.3%~4.0%[5-6]。妊娠早期TSH分别采用2.5mU/L或妊娠期特异性上限值3.67mU/L，临床甲减的患病率没有明显变化（0.76%vs.0.75%）[6]。但是SCH的患病率会从4%（TSH3.67mU/L）增加到27.8%（TSH2.5mU/L）[5-6]。如果采用统一诊断标准，妊娠早期血清TSH升高的患病率高于妊娠中期（14.8%vs.9.2%）[7]。碘摄入量对妊娠期临床甲减的影响不大，但明显影响SCH的患病率。采用妊娠特异性TSH和FT4诊断标准，高水碘地区的SCH患病率显著高于碘适量地区（20%vs.2.3%）[8]。1.3　妊娠期甲减的病因　在碘充足地区，自身免疫性甲状腺炎是引起临床甲减最常见的原因，其次为甲状腺切除术和I治疗。与甲减不同的是，在碘充足地区，亚临床甲减妊娠妇女甲状腺自身抗体［甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）］的阳性率仅为28%[9]。碘过量和碘超足量可能是引起SCH最主要的原因，这主要是因为慢性碘过量导致了血清TSH水平普遍升高[8,10]。2妊娠期甲状腺激素需求量的变化妊娠期母体对甲状腺激素的需求增加。内源性甲状腺激素水平的变化与人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平、甲状腺素结合球蛋白（TBG）、甲状腺储备能力、TPOAb/TgAb、碘营养和铁营养等因素相关。在母体甲状腺储备功能正常、TPOAb/TgAb阴性的情况下，在妊娠4~6周，hCG开始升高，刺激甲状腺合成及分泌甲状腺激素增多，抑制垂体TSH分泌，导致TSH上限较非妊娠状态下降约20%~30%。妊娠中晚期，随着hCG水平的下降，对甲状腺刺激作用减弱，血清TSH水平逐渐升高。需要注意的是，TPOAb或TgAb都能减弱hCG对FT4的刺激作用和对TSH的抑制作用[11-12]。妊娠期对甲状腺激素需求增加的另一个因素是TBG。TBG在妊娠6周开始逐渐升高，在妊娠16周左右达到平台。TBG使结合型甲状腺素增加，FT4减少。在妊娠中晚期，胎盘2型脱碘酶（D2）和3型脱碘酶（D3）活性增加，将T4转化为T3及反T3（rT3），进一步降低血清FT4水平。甲状腺需要合成更多的甲状腺激素以保证FT4水平。除此之外，我们还要注意影响甲状腺激素合成的因素，碘是合成甲状腺激素的原料，中重度碘缺乏导致T4水平下降，碘过量同样能够导致FT4水平降低[13]。甲状腺过氧化物酶（TPO）是一种含铁酶，在合成甲状腺激素中起到至关重要的作用，当铁缺乏时影响TPO活性，从而影响T4合成，导致低T4血症[14]。综上所述，正常情况下，妊娠期母体对甲状腺激素需要量的增加始于妊娠4~6周[1]。因此，妊娠期甲减患者应补充外源性左甲状腺素（LT4），并且要考虑TPOAb或TgAb阳性、碘、铁异常对血清FT4水平的影响。3妊娠期母体甲状腺激素的作用以往人们认为母体甲状腺激素不能通过胎盘进入胎儿体内，所以不影响胎儿生长发育，特别是脑发育。直到年末期Vulsma首次发现严重先天性甲减的新生儿，脐带血和血清中能够检测到T4，并且证实母体T4穿过胎盘的比例为3∶1[15]。甲状腺激素对胎儿的脑发育至关重要，胎儿甲状腺激素来自母体和胎儿。由于胎儿在12周形成甲状腺，一般在妊娠18~20周建立甲状腺功能（简称甲功），所以，影响胎儿脑发育的甲状腺激素在妊娠12周之前完全来自母体，12~20周主要来自母体，20周之后主要来自胎儿，在分娩前，母体的甲状腺激素仅占10%。研究显示甲状腺激素在胎儿脑发育过程中具有优先性和T4选择性。胎脑中的T4和T3的浓度随着胎龄而升高，胎儿血清T4浓度也随胎龄升高，但胎儿血清T3的浓度一直很低，这说明胎脑中的T3不是来自血清，而是在脱碘酶D2作用下由T4转化而来。因此母体充足的T4才是保障胎儿大脑正常发育的关键因素。4妊娠期甲减的治疗4.1　妊娠期甲减治疗用药的选择　如前所述，妊娠期母体T4而不是T3对胎儿脑发育至关重要，所以，妊娠期甲减治疗首选LT4。不建议应用左三碘甲腺原氨酸（LT3）、T3/T4联合或干甲状腺片[1]。Vulsma等[15]的研究证实母体甲状腺激素可以穿过胎盘到达胎儿。胎盘即存在T4、T3的转运体-单羧酸转运蛋白（MCT8）和有机阴离子多肽（Oatp1c1），也存在D2和D3，以保证母体通过胎盘转运到胎儿体内适量的T3和T4。4.2　妊娠期临床甲减的LT4治疗　既往诊断为临床甲减的妇女如果计划妊娠，需要通过LT4干预将TSH和FT4恢复至正常水平再妊娠。指南建议孕前血清TSH的控制目标为2.5mU/L[1]。既往诊断为临床甲减的妇女一旦确定妊娠，要及时就诊，检测甲状腺功能和抗体，以指导LT4剂量调整。临床甲减的患者，由于甲状腺功能衰竭，hCG不能刺激甲状腺激素的合成分泌，也不能补充结合型T4的消耗。所以，需要外源增加LT4的剂量以满足妊娠期对甲状腺激素的需求。指南推荐一旦发现妊娠，立即增加LT4的剂量。最简单的方法是每周额外增加2d的剂量（即较妊娠前增加29%），这种方法能够快速有效地防止妊娠期发生甲减[1]。增加LT4替代治疗的剂量很大程度上取决于甲减的病因，由于甲状腺切除和I消融术所致甲减者可能需要更大的剂量。Verga等[16]的研究发现，86.5%的甲减患者在妊娠期间需要增加LT4剂量。妊娠早期是增加剂量的最佳时期，增加剂量（22.9±9.8）μg/d。当TSH水平稳定在0.5~2.5mU/L时，LT4的最终剂量分别为：SCH（.0±24.6）μg/d；临床甲减（.8±30.4）μg/d；甲状腺切除术后甲减：（.0±24.6）μg/d。与妊娠前相比，LT4剂量分别增加了70%、45%和49%。由于甲状腺癌患者血清TSH处于被抑制的水平，妊娠期需要增加的LT4剂量最小。此外，妊娠前的TSH水平以及体重等因素也可影响妊娠期LT4剂量调整的速度和程度。如果是妊娠期确诊的临床甲减，LT4完全替代剂量可以达到每天2.0~2.4μg/kg标准体重，比普通人群临床甲减替代剂量（1.6~1.8μg/kg标准体重）增加25%~50%。一项回顾性研究发现，妊娠期甲减的患者如果TSH控制目标为：妊娠早期TSH2.5mU/L，妊娠中期TSH3.0mU/L为目标，LT4以（2.33±0.59）μg/（kg·d）为起始剂量能够使76.92%的患者在（5.3±1.8）周TSH水平达标[17]。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内应给予2倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常[1]。合并心脏疾病者，要根据患者的耐受程度增加剂量。妊娠期甲减TSH控制目标是在妊娠期特异性参考范围的下1/2或者在2.5mU/L以下，要根据TSH目标调整LT4剂量[1-2]。4.3　妊娠期SCH的LT4治疗　妊娠前诊断的SCH治疗药物选择、监测指标和频率以及治疗目标同临床甲减。妊娠期确诊的SCH是否需要治疗一直存有争议，争议的焦点在于LT4干预是否能够改善不良妊娠结局和后代智力水平。TPOAb阴性、TSH为2.5~5.0mU/L的妊娠妇女与TSH2.5mU/L相比，流产的发生风险显著增高。随着母体TSH水平升高（2.5mU/L），流产风险逐渐增加，TPOAb阳性进一步增加流产的发生风险[18-19]。接受LT4治疗的SCH妇女，当TSH4.5mU/L时流产风险增加。当TSH2.5mU/L时，随妊娠周数增加逐渐调整LT4剂量（每2周调整1次），将TSH水平控制在2.5mU/L以下可降低流产风险[20]。一项纳入9个研究的荟萃分析证实，给予LT4干预可显著降低SCH妇女的流产率（RR0.19，CI0.08~0.39）和早产率（RR0.41，CI0.24~0.68）[21]。目前，我们仍需要更多的证据来全面评估LT4治疗与SCH的不良妊娠结局之间的关系。两项大型随机临床试验（RCT）分别于妊娠13周和17周给予SCH患者LT4治疗，均未改善后代的认知功能[22]。两项研究得到的阴性结果可能与干预时间晚有关（妊娠13周和17周）。一项研究中的妇女接受高剂量的LT4（每天μg）治疗，其中10%的妊娠妇女由于出现过度治疗的生化或临床表现而需要减少治疗剂量[23]。值得注意的是，Korevaar等[24]研究显示，妊娠期高甲状腺素血症会导致儿童智商降低以及MRI下大脑皮层灰质体积减少。国内一项小规模的研究提示，SCH妇女在妊娠7周给予LT4治疗，能够改善后代的智力发育指数和运动发育指数[25]。总之，亚临床甲减可增加流产、早产的发生风险，并有可能降低后代的神经智力发育。在妊娠早期给予LT4干预存在潜在益处，能够降低流产率并改善后代智力水平。指南推荐妊娠期SCH要根据TSH水平和TPOAb是否阳性决定是否治疗及选择LT4剂量（见表1）。4.4　妊娠期亚临床甲减LT4治疗的起始及优化　妊娠期亚临床甲减LT4治疗的起始剂量要根据患者TSH基础水平选择不同的LT4起始剂量。中国的研究显示，妊娠早期TSH在2.5~5.0mU/L的大多数SCH妇女，LT4每天50μg起始，TSH在5.1~8.0mU/L者，LT4每天75μg起始，TSH大于8.0mU/L者，LT4每天μg起始。经过4周治疗，TSH均可以降至1.0mU/L左右，这些剂量可维持79.3%~90%的妊娠妇女血清TSH水平在最适范围[26]。Lazarus等[22]在CATS研究中给予妊娠妇女每日μgLT4，有10%的妇女需要减少剂量至每日μg。定期监测甲状腺功能才能及时调整LT4剂量、保证TSH达标。指南推荐妊娠前半期每2~4周监测1次甲状腺功能，血清TSH达标稳定后可以每4~6周检测1次。参考文献（略）中国实用内科杂志

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