自身炎症性疾病该如何诊疗三

接上篇《自身炎症性疾病该如何诊疗（二）》

3，腺苷脱氨酶2缺乏症

影响腺苷脱氨酶2的基因的纯合或杂合改变，可以引起腺苷脱氨酶2缺乏症（Deficiencyofadenosinedeaminase2，DADA2)。

DADA2是在年，由两个独立的研究小组报告发现的新疾病。该病曾经被归入幼年结节性多动脉炎。现在DADA2被独立出来，跟结节性多动脉炎是两个完全不同的疾病。

该病的临床表现变异较大。大约25%在1岁前被发现，77%在10岁前被发现。相当病人会在成年后被诊断出来。

DADA2有如下临床表现：

●血管炎：最典型的是儿童早期出现血管炎。主要是涉及中枢神经系统，导致反复发作的缺血性或出血性中风。血管炎也可能影响皮肤、周围神经、手指、肾脏、肠道，甚至睾丸，坏死病变类似结节性多动脉炎（PAN）。比如，许多病人有网状青斑。

●免疫缺陷：半数以上的DADA2患者表现出低水平的免疫球蛋白，包括IgM、IgA、IgG。很多病人被误诊为常见的普通变异型免疫缺陷病（CVID）。上、下呼吸道感染是DADA2患者免疫缺陷的最常见表现。但复发性皮肤疱疹（不常见于体液免疫缺陷）也经常出现；真菌和分枝杆菌等机会性病原体的感染也有报道。在一些病人中，反复感染是唯一的表现特征。这也是导致误诊的原因之一。它免疫特征方面：通常显示循环记忆B细胞偏低，而T细胞缺陷较轻微。

●骨髓衰竭：患者可有：贫血、中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。在某些情况下伴有类似Diamond-Blackfan的输血依赖性红细胞异常。少数表现为纯红细胞再生障碍性贫血。有血管炎表现的病人，其骨髓功能有一定保留。

●全身炎症：通常表现为间歇性发热、淋巴增生和炎症标志物升高，包括血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）。儿童可能会发育不良。发热、淋巴结病和肝脾肿大的表现类似于自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS）或多中心Castleman病。

请注意，腺苷脱氨酶2缺乏症（DADA2）跟腺苷脱氨酶缺乏症（Adenosinedeaminasedeficiency，ADAD）是两个不同疾病。它们分别涉及到：

腺苷脱氨酶2

腺苷脱氨酶1

ADAD主要表现为严重的联合免疫缺陷。从命名即可知道，两者在病理生理学角度有一定相关性。

可通过检测血清或血浆中ADA2活性来诊断DADA2。即检验有或没有特异的ADA1抑制剂红-9-（2-羟基-3-壬基）腺嘌呤。

DADA2患者无残留活性，而DADA2相关致病性杂合子在DADA2患者和健康对照组间表现出中间酶活性。

该方法较为简易。但实际临床工作时难以实现，因为商业上不可行。所以，通常是基因检测来确诊。

值得注意的是，虽然DADA2并不常见，但与疾病相关的基因变异在普通人群中相对常见，约为0.5/。我们仍不清楚，为什么有些基因改变者没有发病。或许这里还有我们不清楚的病理机制。

DADA2用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、戈利单抗）治疗。该治疗可以减少致命性的脑卒中出现。而抗白介素6治疗反而增加脑卒中风险。

肿瘤坏死因子抑制剂可以逆转某些患者的造血表现，但通常效果较差。而且这样的治疗让免疫缺陷问题复杂化。对于严重的造血异常，推荐骨髓移植，因为这样治疗是根治性的。

DADA2的下肢网状青斑皮肤改变，参考4

DADA2的下肢网状青斑皮肤改变，参考2

4，肿瘤坏死因子受体-1相关周期性综合征

肿瘤坏死因子受体-1相关周期性综合征(tumornecrosisfactorreceptor-1associatedperiodicsyndrome,TRAPS)在过去称为家族性爱尔兰热。

多数患者在10岁前发病，但的确约10%的患者在30岁之后才发病。TRAPS的特征是不存在感染的情况下，数月或数年间反复发热。

发热通常每5-6周发作1次，但无严格周期性。通常没有明显的诱发因素，但有些患者因躯体和情绪应激而诱发。发热及相关症状一般至少持续5日，经常持续2周以上。体温通常＞38℃。

除发热外，它的其他临床表现有：

●肌痛和肢体疼痛，有时为游走性疼痛(59%-85%)

●腹部症状(36%-74%)，包括疼痛和呕吐(18%)

●皮疹(55%-63%)，单发或多发性红斑；可逐渐向肢端蔓延

●淋巴结肿大(25%)

●头痛(20%-25%)

●胸痛(14%-25%)

●结膜炎(18%-22%)

●眶周水肿(9%-20%)

●咽炎，伴或不伴口疮(9%-18%)

●单关节炎(13%)

●肝肿大和/或脾肿大(5%-10%)

还可见到复发性心包炎。长期并发症有淀粉样变性；主要累及肾脏，但也可累及肝、甲状腺及其他器官。突变累及半胱氨酸残基(如，C33Y)的患者有淀粉样变性倾向。

实验室检查显示炎症标志物升高，包括红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)。这些标志物在发作期间尤其高，但在无症状期间也常处于轻度升高的水平。类风湿因子、抗核抗体(antinuclearantibody,ANA)等自身抗体通常阴性或为低滴度阳性。

基因检测是主要的确诊手段。需要注意跟家族性地中海热鉴别，在过去常把这两个疾病混淆。（参考《独特的儿童周期性发热疾病:家族性地中海热》、《自身炎症性疾病有何表现？怎么诊断？（一）》）

TRAPS患者出现典型发作时口服糖皮质激素，常用泼尼松/泼尼松龙。具体方案：发作时开始予以初始剂量1mg/kg，之后逐渐减量，7-10后停药。

对于频繁发作，或者重度复发病人，特别是有与淀粉样变性高风险相关的TNFR1突变患者，首选白介素-1拮抗剂治疗；次选依那西普治疗。

TRAPS病人的皮疹，参考2

TRAPS的眼眶水肿，参考2

（未完待续）

补充阅读：

1，《为什么出血病人应尽量不输液？》

2，《为什么再好的检查也只能是辅助？》

3，《为什么抽血查肿瘤标志物不能帮助筛查肿瘤？》

4，《冬天为什么更容易感冒？》

……

参考资料：

1，《FiresteinKelley’sTextbookofRheumatology》（第11版）

2，《PrimaryImmunodeficiencyDiseases-Definition,Diagnosis,andManagement》（第2版）

3，Uptodate临床顾问

4，《Dermatology》（第4版），JeanL.Bolognia

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