具有乳头状核特征的非浸润性滤泡型甲状腺肿

来源：翻译马东慎，审校刘慧

——本文系作者投稿，未经授权，不得转载。

摘要

　　具有乳头状细胞核特征的非浸润性滤泡型甲状腺肿瘤（NIFTP）近来被认为是滤泡型甲状腺乳头状癌（FVPTC）的一个亚类。包裹性FVPTC已经显示是一种相当惰性的肿瘤，而NIFTP被认为代表了这类肿瘤中最为惰性的亚型。许多NIFTP的排除标准（不能出现的形态特征）利用结构形态和缺乏沙粒体等特征将更具侵袭性的非FVPTC排除在该类惰性肿瘤之外，这些标准也可排除FVPTC的诊断。

　　除严格应用组织学特征以确保NIFTP代表了非浸润性包裹性FVPTC的一个亚群以外，其他排除标准包括高核分裂活性和坏死也使得NIFTP与非浸润性包裹性FVPTC的诊断不能划上等号。在本研究中，我们回顾性地分析了2年来一大型学术中心50例诊断为FVPTC的病例以重新分类NIFTP。此外，我们使用最新的WHO标准对不符合NIFTP标准的病例进行更准确的分类。这些病例前期已部分检测了BRAFVE突变。17/50例（34％）肿瘤符合NIFTP诊断标准，17例（34％）被诊断为包裹性FVPTC伴浸润。对结构特征的严格遵循导致12例（24％）肿瘤被诊断为各种侵袭性更高的非FVPTC肿瘤。被诊断为NIFTP和包裹性FVPTC伴浸润的病例未见淋巴结转移（分别为0/4，0/7）和BRAF突变（分别为0/12，0/13）。相反，浸润性FVPTC、包裹性PTC伴或不伴浸润，以及经典PTC常可见淋巴结转移和BRAFVE突变等更具侵袭性的特征。1个不符合NIFTP标准的病例维持了包裹性FVPTC不伴浸润的诊断，但显示出显著的核分裂活性（3/10HPF）且未见淋巴结转移和BRAFVE突变。这些研究结果表明，尤其在缺乏确切的乳头状结构时，为了在诊断NIFTP和包裹性FVPTC时确保其为真正的惰性肿瘤，并确保更具侵袭潜力的肿瘤可以得到恰当的治疗，使用严格的标准进行诊断是非常重要的。

　　前言

　　在过去的四十年中，美国甲状腺癌的发病率有所上升，主要是分化良好的甲状腺乳头状癌（PTC）的增加[1-3]。同时，PTC的总体5年相对生存率较高（≥99％）[2,3]且保持稳定。

　　Chen和Rosai于年首次提出了滤泡亚型PTC（FVPTC），当时报道的病例仅包括浸润性肿瘤[4]。随着时间推移，FVPTC的诊断逐渐变为仅仅依赖于其特征性的核形态，而不再需要浸润的存在。这导致总称为FVPTC的肿瘤包含了浸润性（非包裹性的）FVPTC、包裹性FVPTC伴浸润和包裹性FVPTC不伴浸润。包裹性FVPTC伴或不伴浸润通常被认为比其他组织学类型的PTC侵袭性低，其基因突变表型更类似于所谓"RAS样"滤泡型甲状腺癌[5-7]。越来越多的证据表明，缺乏浸润的界限良好或包裹性的FVPTC具有非常惰性的生物学行为[8-11]，并且这些包裹性FVPTC不伴浸润者复发风险低，转移潜能弱，预后更好[9,11,12]。

　　鉴于这些肿瘤中至少有部分具有明显惰性的病程，因此过去曾提出过各种替代术语，例如当PTC样核特征不明显且未见明确浸润时被称为“恶性潜能不明的高分化肿瘤”[13]。为了减少惰性肿瘤的过度诊断和过度治疗，一项国际性、多学科的回顾性研究提出将一些肿瘤重新分类为非癌性肿瘤，并提出对“具有乳头状核特征的非浸润性滤泡型甲状腺肿瘤（NIFTP）”的术语进行修订[9]。在最初的修订中，归类为NIFTP的肿瘤被定义为可见诊断性PTC核特征、符合包裹性FVPTC标准且没有浸润证据的肿瘤。NIFTP的标准还包括：完全或几乎完全的滤泡结构且缺乏其他高危特征，如高核分裂活性、坏死、实性生长、乳头状生长和沙粒体的存在。

　　本研究在一组先前被诊断为FVPTC的肿瘤中，回顾性地分析了严格的诊断标准对NIFTP和FVPTC诊断的影响。我们不仅研究了导致重新诊断为非FVPTC的原因，而且分析了导致排除NIFTP诊断的特征。修正的诊断与淋巴结转移和BRAFVE突变状态相关。

　　结果

　　先前诊断为FVPTC的肿瘤进行重新分型

　　使用NIFTP诊断标准，原先诊断为FVPTC的50例肿瘤中有17例（34％）被重新诊断为NIFTP（表2）（图1）。尽管最初术语修订的研究仅验证了肿瘤直径大于1.0cm的NIFTP的惰性行为，但我们也包括了小至0.3cm的病例。总共四个小于1.0cm的肿瘤被重新诊断为NIFTP，肿瘤直径分别为0.3,0.5,0.6和0.7cm。其中，0.3cm的肿瘤进行了两个淋巴结取样，为阴性；0.5cm和0.6cm的肿瘤其BRAFVE突变为阴性。

　　另外21例肿瘤（42％）仍维持了FVPTC的诊断。这些肿瘤被分为包裹性FVPTC不伴浸润但伴高风险特征（核分裂活性增加）（n=1;2％）、包裹性FVPTC伴浸润（n=17;34％）（图2）和浸润性（非包裹性）FVPTC（n=3;6％）。共10例肿瘤（20％）可见至少1％的确切乳头状结构，因此被排除NIFTP和FVPTC的诊断（图3a）。5例（10％）肿瘤为包裹性PTC不伴浸润，4例（8％）为包裹性PTC伴浸润，1例（2％）为浸润性并因此重新诊断为滤泡结构为主的传统型PTC（cPTC）。另外4例肿瘤可见局灶实性结构（图3b），因此也被重新诊断为非FVPTC。这些肿瘤被归类为伴局灶实性生长的包裹性PTC不伴浸润（n=2;4％）或伴局灶性实性生长的包裹性PTC伴浸润（n=2;4％）。每种肿瘤类型的平均年龄、男女比例和平均肿瘤大小见表2。比较NIFTP与包裹性FVPTC伴浸润，NIFTP患者的平均年龄高于包裹性FVPTC伴浸润的患者（57.4vs.46.8岁），且均主要见于女性患者。在研究期间，NIFTP发病率占所有甲状腺恶性肿瘤的3.7％（17/），占所有PTC的4.0％（17/），并占在我们机构中所有被诊断为FVPTC的肿瘤的44.7％（17/38）。

　　表3总结了所有被认为不是NIFTP病例的排除标准，并描述了这些特征与特别类型的关系。在10例（20％）回顾的病例中，至少可见1％的明确乳头状结构，因为FVPTC必须只含有或几乎只含有滤泡结构，因此这些肿瘤被重新诊断为包裹性PTC或cPTC。5例肿瘤为包裹性无浸润证据，其中3例仅由于可见乳头状结构而排除了NIFTP的诊断（包裹性PTC不伴浸润）。另2例除了乳头状结构外，还可见局灶实性生长，因此被诊断为伴有局灶实性生长的包裹性PTC不伴浸润。4例包裹性PTC伴浸润由于可见乳头状结构和浸润性生长而排除了NIFTP（诊断为包裹性PTC伴浸润）。

　　大多数不符合NIFTP标准的肿瘤（27/33）可见浸润证据。除了5例包裹性PTC不伴浸润外，还有1例包裹性FVPTC不伴浸润可见活跃的核分裂（3/10HPF），因具有高风险特征而排除NIFTP的诊断。浸润的存在是排除NIFTP的最常见原因，这些病例符合FVPTC的诊断标准。两例具有滤泡结构但伴有局灶性浸润生长的肿瘤也可见大于30％的实性生长部分，因此被诊断为伴局灶性实性生长的包裹性PTC伴浸润。

　　外科手术和淋巴结取样

　　我们还对本研究中每个甲状腺结节的初次手术进行了分析（表2）。对符合NIFTP标准的病例初次手术通常进行腺叶切除术（65％;11/17），而非甲状腺全切除术（35％;6/17）。相比之下，不符合NIFTP标准的肿瘤初期更常进行全甲状腺切除术（57.6％;19/33）。浸润性肿瘤初期进行全甲状腺切除术的比例（14/27;51.9％）与非浸润性肿瘤（11/23;47.8％）相似。满足NIFTP标准的病例初期进行全甲状腺切除术的比例也低于未满足NIFTP标准的FVPTC（6/17;35％相比9/21;47.8％）。对于初次进行了腺叶切除的病例，在未满足NIFTP标准的所有病例（45.5％;5/11NIFTP相比64.3％;9/14）以及未满足NIFTP标准的FVPTC病例（8/12;66.7％）中，也更常进行完整的甲状腺切除。

　　淋巴结取样率在符合NIFTP标准的病例中相对较低，仅4/17例（23.5％）切取了淋巴结，每例平均仅取1.5个淋巴结（表2）。相反，对于所有不符合NIFTP标准的肿瘤，18/33例（54.5％）进行了淋巴结取样，平均每例取样4.0个淋巴结。9/21例FVPTC（42.9％）进行了淋巴结取样。在满足NIFTP标准的病例有限的淋巴结取样中，未见淋巴结转移。在1例高核分裂活性的包裹性FVPTC不伴浸润中或在7例包裹性FVPTC伴浸润中也未检测到淋巴结转移。相比之下，在浸润性FVPTC（1/1）和非FVPTC（6/9）中检测到淋巴结转移，包括1/3例包裹性PTC不伴浸润。

　　NIFTP缺少BRAFVE激活突变

　　17例被重新诊断为NIFTP的肿瘤中，12例先前进行过BRAF突变分析，均为阴性（表2）。此外，保留FVPTC诊断的包裹性肿瘤中未见BRAFVE突变（0/14）。相反，在下述肿瘤中发现BRAFVE突变，包括浸润性FVPTC（2/2）、包裹性PTC不伴浸润（1/1）以及包裹性PTC伴浸润（2/4）。在每例BRAF突变的病例中，进行淋巴结采样的病例均可见淋巴结转移（4/4）。

表1.NIFTP的诊断标准

　　引自Nikiforov等（见参考文献）

　　a高核分裂活性=至少3个核分裂/10HPF(×)

Table2.DemographicsbytumortypefollowingreclassificationforNIFTP

Table3.NIFTPexclusionaryfeaturesseeninothertumortypes

　　图1.伴乳头状核特征的非浸润性滤泡型甲状腺肿瘤（NIFTP）。肿瘤界限清晰，有薄包膜，无浸润性生长的证据。高倍视野（左上插图）可见足以符合乳头状甲状腺癌标准的核特征，但由于缺乏浸润和其他排除标准而重新诊断为NIFTP。

图2.包裹性滤泡型甲状腺乳头状癌伴局灶性肿瘤包膜浸润。肿瘤有包膜并可见一致的滤泡生长模式。高倍镜下（插图）可见足以诊断乳头状甲状腺癌的核特征。肿瘤包膜可见局限性浸润而被排除NIFTP的诊断。肿瘤直径2.7cm，未见其他NIFTP的排除标准。

　　图3.可排除NIFTP和FVPTC诊断的结构特征。a.在滤泡状生长模式的肿瘤中发现确切的乳头状结构则排除FVPTC以及NIFTP的诊断。这种包裹性肿瘤可见少量局灶的乳头状结构和局灶性肿瘤包膜浸润，并被重新诊断为包裹性PTC伴局灶性肿瘤包膜浸润。b.发现实性结构也可排除FVPTC和NIFTP的诊断。这例包裹性肿瘤可见约40％的实性生长和局灶性肿瘤包膜浸润，更应被诊断为伴局灶性实性生长的包裹性PTC伴浸润。

　　讨论

　　非浸润性包裹性FVPTC具有惰性生物学行为，现在多可以重新归类为NIFTP[16]。NIFTP排除标准旨在排除不像NIFTP那么惰性的PTC亚型（例如非FVPTC）以及具有其他高风险特征的肿瘤。例如，FVPTC被定义为全部或几乎全部为滤泡结构的肿瘤，因此，任何形态明确的乳头状/沙粒体结构或显著的实性生长均可排除FVPTC和NIFTP的诊断。具有该特征的肿瘤，尽管主要为滤泡生长模式，无论有无实性生长，应根据生长模式、是否有包膜和浸润程度将其诊断为cPTC或包裹性PTC。在甲状腺癌中，坏死和/或核分裂活性增高与预后有关，因此，若发现该特征也应排除NIFTP的诊断。

　　应用严格的标准诊断NIFTP和包裹性FVPTC可识别惰性肿瘤

　　17/50例（34％）先前2年内被诊断为FVPTC的病例重新诊断为NIFTP。21例（42％）肿瘤维持了FVPTC的诊断，而由于可见乳头状结构或显著（30％）的实性结构，另外12例（24％）被重新诊断为PTC的另一种亚型。在严格的重新诊断后，我们发现诊断为NIFTP（n=17）或浸润性包裹性FVPTC（n=17）的肿瘤未见淋巴结转移（0/11）和BRAFVE突变（0/25）。在这些肿瘤中缺乏BRAFVE突变证实了术语修订者和其他人的研究结果，即在NIFTP病例中从未发现该突变[9,17]，且表现出更为惰性的生物学行为，即便在局灶性肿瘤包膜浸润的包裹性FVPTC病例中也是如此[11,18]。

　　相反，重新诊断为浸润性FVPTC（n=3）的肿瘤或非FVPTC的PTC亚型可见包括淋巴结转移（7/10）和BRAFVE突变（5/9）在内的侵袭性特征。一例全部为滤泡结构且无浸润证据但可见高核分裂活性（3/10HPF）的肿瘤被重新诊断为伴高核分裂活性的非浸润性包裹性FVPTC。尽管增高的核分裂活性是一个负面的因素，但该病例缺乏淋巴结转移的证据，且BRAFVE突变为阴性。这些结果强调，应用严格的标准将PTC细分为具有不同预后意义的亚型是非常重要的。

　　本研究中回顾的大多数病例（27/50;54％）排除了NIFTP的诊断，至少部分是由于可见浸润性生长，这强调了将肿瘤包膜全部取材进行组织学检查的重要性。尽管识别浸润性生长是重要的，但我们的数据还表明，仔细检查那些排除NIFTP和/或FVPTC诊断的结构特征也非常重要。具体而言，我们在10例肿瘤中发现了局灶性乳头状结构，与淋巴结转移（4/7）和BRAFVE突变（3/7）有相关性。尽管在这些病例中未见可识别的浸润（n=3），我们还是将其重新诊断为非浸润性包裹性PTC。

　　虽然在我们的NIFTP和包裹性FVPTC伴浸润的病例中未发现淋巴结转移或BRAFVE突变，但更大样本的研究表明这些特征在包裹性FVPTC伴或不伴浸润中均较少出现[19]。在该较大样本的研究中，当乳头状结构≤1％，在非浸润性肿瘤中发现淋巴结转移和BRAFVE突变分别为3％和10％。有趣的是，在完全缺乏乳头状结构的FVPTC中未见BRAFVE突变。这份较大样本的报告以及本文提供的数据说明，应用“存在乳头状结构”这一严格的标准将FVPTC和NIFTP排除在更具侵袭性的肿瘤之外是非常重要的。

　　最近对符合NIFTP标准的甲状腺肿瘤的回顾性分析报告了先前Affirma基因表达分类和ThyroSeqv2检测的结果，其中包括2例具有高风险特征的NIFTP病例：1例伴NRAS和hTERT突变，另1例伴淋巴结转移[20]。在NIFTP中通常不会发现高风险特征。该文的一篇回信中特别强调了遵循严格标准的重要性，表明发现这些已知的高风险特征或发现形成良好的PTC核特征时，应仔细检查是否存在其他可排除NIFTP诊断的常规特征[21]。作为回应，原作者确认在这两例病例中严格遵守了NIFTP形态标准[22]。积累更多诊断NIFTP的经验有助于明确有多少（如果有的话）病例会发生比预期更具侵袭型的临床过程。

　　本研究期间，NIFTP仅占本机构所有甲状腺恶性肿瘤的3.7％，占全部PTC的4.0％和FVPTC的44.7％。NIFTP的发病率低于其他团队的报道（占甲状腺恶性肿瘤的23.8-27％，占所有FVPTC的71％）[8,23]。对于本研究中NIFTP的低发病率有几种可能的解释。首先，我们的研究中FVPTC发病率占整体PTC的比例就低，因此潜在的NIFTP病例数量更少。此外，对一些NIFTP诊断和排除标准的解释可能会随着更严格的标准的应用而变化，从而导致更少的病例被重新诊断为NIFTP。例如，对浸润的解释，尤其是在边界清晰的有包膜的肿瘤中，可能有所不同。在本研究中，我们在排除浸润方面标准非常严格，只有肿瘤性滤泡紧邻并与非肿瘤性滤泡混合在一起的区域被认为是浸润。形成良好的乳头和流产型乳头的定义也不完善，这也可能导致观察者之间出现分歧。这些特征，以及那些已知存在分歧的PTC样核特征可能还会继续造成观察者间的结果差异[24]。基于本文的数据，在肿瘤结构模式方面应用更严格的标准可能比判断细微的浸润更重要，但需对该观点进行更进一步的研究，并需明确观察者之间的差异对判断这些特征是否产生了影响。

　　由于坏死和核分裂活性也是NIFTP的排除性特征，因此我们预测所有非浸润性的包裹性FVPTC并不等同于NIFTP。尽管我们发现只有1个病例的核分裂活性增加，排除了NIFTP的诊断，但我们确认不符合NIFTP标准的非浸润性包裹性FVPTC至少是存在的。由于低风险结构和生长方式与高风险特征共同存在，使得这些肿瘤的分类具有挑战性。我们已经研究了这种伴有高级别特征的包裹性滤泡来源的肿瘤，发现在没有可识别的浸润的情况下，这种肿瘤通常生物学行为惰性[25]。

　　本研究证实，符合诊断标准的NIFTP和包裹性FVPTC，即使可见局灶性浸润，也依然具有惰性生物学行为。此外，PTC亚型诊断标准的严格应用，可根据组织学特征排除那些潜在的更具侵袭性生物学行为的肿瘤。

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　　原文出处：duJourKP,SchmittAC,ChenAY,GriffithCC.ApplicationofStrictCriteriaforNoninvasiveFollicularThyroidNeoplasmwithPapillary-LikeNuclearFeaturesandEncapsulatedFollicularVariantPapillaryThyroidCarcinoma:aRetrospectiveStudyof50TumorsPreviouslyDiagnosedasFollicularVariantPTC.EndocrPathol.,29(1):35-42.

　　原文链接：