甲状腺结节的RAS突变临床意义再审视

引言

年7月4医院、杭州医学院、中国临床肿瘤学会、中国甲状腺科普专委会、甲状腺科学会及德国默克共同举办的“武林新说—内分泌之甲状腺篇”会议上，来自内分泌学科的关海霞教授带来题为“甲状腺结节的RAS突变临床意义再审视”的精彩报告。

关教授在开篇时指出：甲状腺结节是一种常见的甲状腺疾病。谈及哪个基因突变能帮助甲状腺结节的良恶性鉴别以及甲状腺癌的临床风险度，很多人第一时间会想到BRAFVE突变。BRAFVE突变确实是分化型甲状腺癌中最常见的分子事件，很多研究揭示了其在甲状腺结节鉴别诊断和预后评估方面的重要作用。但是，越来越多的数据表明，RAS突变在甲状腺结节中的价值不应当被忽视。

RAS突变与癌症

RAS基因包括三种不同亚型（K-、N-和H-RAS），绝大多数RAS突变发生于12、13和61号密码子。因此，相比于单基因的BRAFVE突变，RAS基因突变的检测较为繁琐。

RAS突变与癌症相关。年，最先发现膀胱癌的HRAS可被12号密码子的突变激活。年，在甲状腺癌中发现了RAS突变。年开始，研究人员对RAS的效应子展开研究，先后确认RAF和PI3K为RAS的效应子。年，全基因组测序确认KRAS突变是结肠癌中最常见的基因突变。年，全基因组测序确认KRAS突变是胰腺癌中最常见的基因突变。

在所有癌症中，最常见的RAS突变为KRAS突变，约占85%，其次为NRAS突变，约占12%，而HRAS突变仅占3%。KRAS突变在很多类型的恶性肿瘤（如肺癌、结肠癌和胰腺癌等）与疾病相关死亡风险增高相关。但是，在皮肤黑色素瘤和甲状腺癌中，最常见的RAS突变并非KRAS突变，而是NRAS突变。

甲状腺结节的RAS突变研究

早期基于组织病理标本的研究显示，RAS基因突变可以出现于各种病理类型的甲状腺结节中，从良性结节、分化型甲状腺癌到未分化癌中，都有RAS突变的报道。其与甲状腺结节良恶性及甲状腺癌侵袭度的关联似乎难以捉摸。

发表于Cell杂志的TCGA研究证实，RAS突变是乳头状甲状腺癌患者中第二常见的基因突变，并且NRAS突变的比例高于HRAS和KRAS突变（图1）。

图1：乳头状甲状腺癌基因组图谱

近年来的多篇研究提示RAS突变很可能与甲状腺结节的低危特征相连，有助于预测低侵袭度的甲状腺肿瘤。而当其合并TERT启动子突变或EIF1AX基因突变时，则与高恶性度的甲状腺癌有关。

甲状腺结节RAS突变

的价值再审视

根据既往文献，关教授团队对RAS突变在甲状腺结节诊断和预后评估中的价值开展了进一步的探索。他们提出以下四个假说：

①RAS突变不是良好的预测甲状腺癌的指标；

②仅有RAS突变可能与低风险甲状腺癌相关；

③RAS阳性高恶性度甲状腺癌可能是合并突变的结果；

④甲状腺癌中不同类型RAS突变意义可能不同。

他们对细胞学不能确诊的甲状腺结节，采用ThyroSeq二代基因测序工具检测了术前甲状腺细针穿刺标本中的基因突变，分析了RAS突变对制订临床决策的意义。研究结果发表在今年4月的Thyroid杂志（图2）。

图2：术前细针穿刺标本RAS突变检测在制订甲状腺结节管理决策中的意义

这项研究结果显示：32%的受检结节存在分子改变；所有分子改变中，以RAS突变占比最高（46%）；共80例结节携带K-、N-或H-RAS基因突变，其中最常见的RAS突变是NRAS突变。在接受手术治疗的所有RAS突变结节中，良性结节占59%，具有乳头状核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP）占13%，而甲状腺癌仅占28%。RAS突变在细胞学不能确诊的甲状腺结节中，诊断甲状腺癌的阳性预测值、阴性预测值和准确度分别为25.5%、89.7%和54.0%。

本研究再一次印证：尽管RAS突变与癌症相关，但甲状腺结节患者中出现RAS突变，并不意味着患者就患有甲状腺癌。同时，结合本研究结果和领域内其他文献对前面提到的假说进行回顾，可以发现RAS突变确实不是预测甲状腺癌的良好指标。但是，RAS突变有预测甲状腺结节恶性风险度和协助决策治疗方案的价值——利用含RAS在内的多基因改变检测工具，如确定RAS突变是唯一突变，则目标甲状腺结节的恶性程度不高（良性结节、NIFTP或低风险甲状腺癌），可能成为主动监测的对象；如若手术，腺叶切除术可能足以。若检出RAS合并其他基因突变，特别是TERT启动子、EIF1AX或P53突变时，则预示高侵袭甲状腺癌的风险明显增高。根据本研究结果，未发现不同类型的RAS突变有显著的临床表现差异。

最后，关教授总结道：RAS突变仍然是甲状腺结节的重要突变，RAS突变与甲状腺结节临床特征和预后结局的研究仍有必要。RAS检测引导下的甲状腺结节处理流程还需要前瞻性研究的验证。

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专家简介：关海霞

内分泌科教授、主任医师、博士生导师。中国医科大学医学博士学位；美国约翰霍普金斯大学医学院、美国波士顿大学医学中心和哈医院访问学者；年破格晋升教授。中华医学会内分泌学分会青委会副主委、肿瘤学分会甲状腺肿瘤专业委员会委员、糖尿病分会内分泌学组成员、核医学分会治疗组成员；中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会常委、青委会副主委；美国甲状腺学会组织委员会成员。研究方向：甲状腺疾病、骨代谢疾病、内分泌代谢紊乱与肿瘤。在美国临床内分泌代谢杂志、癌症杂志，英国临床内分泌杂志等国内外知名学术期刊发表论文；主译《解读甲状腺癌》和《格雷夫斯病》。承担国家自然科学基金、教育部留学归国人员科研基金等多项课题，获得霍英东教育基金会优秀青年教师奖

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